Mengapa serangan autoimun kambuh setelah fase bulan madu

Memori imun adalah kemampuan sistem imun Anda untuk bereaksi lebih cepat dan lebih kuat ketika bertemu kembali dengan sasaran yang pernah dilihatnya. Setelah pertemuan pertama dengan sebuah antigen (struktur yang dikenali sistem imun sebagai sesuatu yang asing), sebagian sel yang teraktifkan berubah menjadi sel memori. Sel-sel itu berumur panjang, tetap tinggal di dalam tubuh, dan menunggu kalau-kalau pertemuan berikutnya terjadi [1].

Justru inilah mekanisme yang membuat vaksin memberi Anda perlindungan: setelah terpapar antigen tidak berbahaya di dalam vaksin, terbentuklah memori imun. Pada paparan berikutnya, sel memori memperbanyak diri dengan cepat lalu menghentikan infeksinya. Namun pada penyakit autoimun, memori yang sama justru menjadi masalah, sebab memori itu melestarikan reaksi keliru yang diarahkan kepada sel tubuh sendiri. Pada diabetes tipe 1, sasarannya adalah sel beta di dalam pankreas [1].

Selama serangan yang pertama, sistem imun Anda membentuk sel memori yang khas untuk sejumlah protein sel beta, di antaranya insulin. Begitu terbentuk, sel-sel itu menyimpan "alamat" sasarannya lalu mempertahankannya bertahun-tahun, siap bereaksi kembali [2].

Selain itu, ketika sebuah sel beta hancur, terlepaslah banyak potongan protein. Dengan begitu sistem imun belajar mengenali sasaran yang jumlahnya semakin banyak di dalam sel tersebut. Peristiwa ini disebut penyebaran sasaran (epitop). Karena itu memori terhadap sel beta tidak hanya bertahan, tetapi juga meluas seiring waktu. Itulah sebabnya kehadiran beberapa jenis autoantibodi menunjukkan serangan yang lebih luas dan risiko perburukan yang lebih besar, seperti yang ditunjukkan gambar di bawah [2].

Pada fase bulan madu ada dua proses berlawanan yang berjalan bersamaan. Di satu sisi, perbaikannya bertumpu pada kembalinya pengeluaran insulin oleh sel beta yang tersisa, yang pulih cukup baik tetapi jumlahnya terbatas. Di sisi lain, serangan autoimun yang ditopang oleh sel memori belum berhenti dan terus menghancurkan sel-sel tersebut [3].

Ketika cadangan sel beta turun di bawah ambang tertentu, produksi insulin sendiri menjadi tidak mencukupi, gula darah naik, dan kebutuhan insulin dari luar kembali muncul. Karena itu fase bulan madu pada dasarnya bersifat sementara. Fase itu adalah jendela perbaikan sementara, yang menutup seiring sel beta kembali diserang oleh sistem imun [3]. Bahkan ketika kebutuhan insulin turun sangat banyak, terapi insulin tidak dihentikan atas keputusan sendiri, dan setiap pengurangan dosis hanya dilakukan bersama dokter Anda.

Ya. Salah satu ciri khas diabetes tipe 1 adalah kehadiran limfosit T memori yang bereaksi terhadap tubuh sendiri. Limfosit itu termasuk baik ke dalam golongan penolong (CD4+) maupun ke dalam golongan pembunuh (CD8+). Limfosit itu secara khas mengenali protein di dalam sel beta [4].

Pada orang sehat pun ada limfosit yang sebenarnya mampu mengenali sel beta, tetapi limfosit itu biasanya tetap tidak aktif seumur hidup. Pada orang dengan diabetes tipe 1, limfosit yang sama membawa tanda paparan berulang terhadap sasarannya, dan sebagian di antaranya berubah menjadi sel memori. Sel yang berumur panjang inilah penggerak penyakit dalam jangka panjang [4].

Karena limfosit T memori sangat tangguh. Limfosit itu berumur panjang dan memelihara dirinya sendiri bertahun-tahun. Limfosit itu lebih mudah teraktifkan daripada sel biasa dan kurang bergantung pada kehadiran beberapa sinyal pengaktifan sekaligus. Selain itu limfosit itu lebih tahan terhadap obat yang menekan sistem imun [4].

Selain itu, autoimunitas justru muncul ketika mekanisme yang mengendalikan limfosit yang keliru menyerang tubuh sendiri gagal bekerja, di atas dasar kecenderungan genetik (terutama sistem HLA, antigen leukosit manusia, kelompok gen yang menunjukkan kepada sistem imun apa yang menjadi milik tubuh sendiri dan apa yang asing) [5]. Begitu penghalang itu terlewati dan memorinya terbentuk, sekadar meredakan peradangan untuk sementara tidak menulis ulang program imun yang keliru tersebut. Kelompok sel yang bereaksi terhadap tubuh sendiri dapat pulih kembali kapan saja setelah pengobatan penekan sistem imun berakhir.

Karena orang dengan diabetes tipe 1 sudah memiliki memori imun yang siap melawan sel beta. Ketika tubuh Anda menerima pulau yang baru (pulau Langerhans, gugusan sel di dalam pankreas tempat sel beta berada), muncul dua serangan sekaligus: bangkitnya kembali penyakit autoimun dan penolakan biasa terhadap cangkokan yang berasal dari orang lain [6]. Pada serangan yang pertama, limfosit memori langsung mengenali insulin dan protein lainnya.

Kedua serangan yang berbarengan itu dengan cepat menghancurkan cangkokannya (pulau yang ditransplantasikan) bila tidak ada obat yang menekan sistem imun. Karena itu transplantasi pulau dari donor mutlak memerlukan penekanan imun yang berkelanjutan. Berbeda dengan ginjal cangkokan, yang tidak diserang secara autoimun, pulau Langerhans tetap rentan terhadap bangkitnya kembali autoimunitas bahkan di bawah pengobatan penekan imun [6].

Inilah salah satu harapan besar penelitian, tetapi untuk saat ini hal itu sebagian besar masih bersifat percobaan. Yang ideal adalah menyingkirkan hanya sel yang keliru diarahkan kepada sel beta, tanpa mengusik sisa sistem imun yang melindungi Anda dari infeksi [7].

Beberapa arah sedang ditelusuri, mulai dari terapi yang membidik penanda sel memori sampai pendekatan yang berusaha "mendidik ulang" limfosit yang bereaksi terhadap tubuh sendiri [8]. Tantangan utamanya adalah memperoleh selektivitas yang benar-benar hanya mengenai limfosit autoimun, tanpa melemahkan pertahanan tubuh secara umum, serta ketahanan efeknya. Ditambah lagi, kita belum mengetahui dengan pasti seluruh sasaran yang diserang, terutama setelah serangannya meluas [7].

Kelelahan adalah keadaan ketika limfosit yang lama terpapar sasaran yang sama perlahan-lahan kehilangan kemampuannya menyerang. Limfosit itu memperbanyak diri dengan lebih lemah, membunuh dengan kurang efektif, dan menampilkan banyak reseptor "pengerem" di permukaannya. Peristiwa ini mula-mula digambarkan pada infeksi menahun dan pada kanker [9].

Kelelahan sebenarnya adalah mekanisme yang dipakai tubuh untuk membatasi kerusakan yang ditimbulkan oleh limfositnya sendiri. Pada diabetes tipe 1 peristiwa ini justru dapat menguntungkan: kalau limfosit yang bereaksi terhadap tubuh sendiri menjadi lelah, limfosit itu lebih sedikit menyerang sel beta. Memang, orang yang penyakitnya memburuk perlahan dan yang limfosit CD8-nya sudah lelah mempertahankan fungsi sel beta lebih lama [9]. Karena itu sebagian jalur penelitian menguji imunoterapi yang berusaha mendorong limfosit tersebut menuju keadaan lelah.

Ya. Memori imun tidak sama tahan lamanya untuk semua sasaran. Untuk sebagian infeksi atau vaksin, perlindungannya bertahan seumur hidup, sedangkan untuk yang lain perlindungan itu menurun secara nyata seiring waktu, terutama pada orang berusia lanjut [10].

Memori imun dipelihara oleh sekelompok sel yang terus-menerus diperbarui. Ketika sasarannya tidak ada atau berkurang, sebagian sel memori dapat menyusut jumlahnya atau kehilangan kekuatannya. Secara teori, mengurangi beban kerja sel beta dapat memperlambat pemeliharaan memori autoimun yang keliru itu. Meskipun demikian, selama sel beta masih ada dan masih dituntut mengeluarkan insulin, sasarannya tetap hadir dan terus menghidupi memori tersebut [10].

Secara gagasan, ya — inilah dasar pemikiran transplantasi sel punca milik sendiri. Asasnya adalah penekanan sistem imun yang kuat menghapus sebagian besar sel yang keliru diarahkan kepada tubuh sendiri. Sesudah itu sel punca membangun kembali sistem imun yang baru dan lebih toleran. Pada pasien yang baru didiagnosis diabetes tipe 1, tindakan ini pernah menghasilkan masa bebas insulin. Namun sebagian di antara mereka kambuh lalu kembali memakai pengobatan [11]. Tindakan ini punya risiko tersendiri yang berat, berkaitan dengan infeksi dan dengan penyulit penekanan sistem imun yang kuat, sehingga tetap menjadi pilihan penelitian, bukan pengobatan sehari-hari.

Pada sebagian penyakit autoimun, pengaturan ulang sistem imun dapat menghasilkan remisi yang panjang, melalui pemulihan limfosit pengatur (yang mengekang sisa sistem imun) dan "penulisan ulang" tanggapan imun [12]. Namun pada diabetes tipe 1, pengaturan ulang dengan sel milik sendiri tidak memberi hasil yang sama: biasanya tindakan itu tidak menyembuhkan untuk selamanya, dan penyakitnya kembali. Alasannya, sebagian sel yang bereaksi terhadap tubuh sendiri selamat dari tindakan tersebut, kecenderungan genetiknya tidak diperbaiki, sedangkan insulin dan sel beta tetap ada sehingga dapat kembali merangsang sistem imun yang baru dibangun itu secara keliru.

Karena hal itu bergantung pada keseimbangan perorangan antara fungsi sel beta yang masih tersimpan pada saat diagnosis dan keganasan serangan autoimunnya. Fase bulan madu cenderung lebih panjang pada orang yang didiagnosis pada usia yang lebih tua (setelah masa pubertas). Fase itu juga lebih panjang pada orang yang tidak mengalami ketoasidosis pada saat penyakitnya muncul dan pada orang yang cadangan sel betanya lebih besar [13].

Pengendalian gula darah yang baik dan dimulai sejak awal mengurangi beban pada sel beta serta membantu mempertahankannya. Singkatnya, semakin banyak sel beta yang diselamatkan dan semakin sempit serangannya, semakin panjang pula masa remisi tersebut. Namun perhatikan: remisi yang paling panjang sekalipun tidak berarti kesembuhan.