Penyebaran reaksi autoimun pada diabetes tipe 1

Penyebaran reaksi autoimun dikenal dalam kepustakaan kedokteran internasional sebagai "epitope spreading". Sistem imun mula-mula mengenali satu potongan saja dari sel beta, lalu memperluas serangannya sedikit demi sedikit. Mula-mula serangan itu meliputi bagian lain dari protein yang sama, yang semula dikenali sebagai musuh (penyebaran intramolekul), kemudian meliputi protein baru yang sama sekali berbeda (penyebaran antarmolekul). Begitulah dijelaskan mengapa, setelah berbulan-bulan atau bertahun-tahun, beberapa autoantibodi dapat terdeteksi di dalam darah, satu per satu bertambah [1].

Proses ini bukan kebetulan belaka, melainkan akibat langsung dari kerusakan sel beta yang terus berlangsung. Ketika sel-sel itu mati, mereka melepaskan protein di dalam sel yang dalam keadaan normal tidak pernah bersentuhan dengan sistem imun. Protein yang "tersembunyi" itu sangat merangsang sistem imun dan menjadi sasaran baru, sehingga reaksi autoimun menguat. Kehadiran beberapa autoantibodi menunjukkan proses autoimun yang lebih matang dan lebih lanjut, bukan sekadar kebetulan beberapa pemeriksaan yang positif [2].

Jumlah autoantibodi bertambah seiring waktu karena kerusakan sel beta merupakan proses yang lambat dan bertahap. Pada setiap tahap, sistem imun bertemu dengan antigen baru yang dilepaskan dari sel yang rusak. Selain itu, tekanan pada sel menimbulkan perubahan kimia pada protein, sehingga protein itu dapat tampak jauh berbeda dari keadaan awalnya dan merangsang sistem imun (neoantigen). Sistem imun kemudian memperlakukannya sebagai sasaran asing dan mulai menghasilkan autoantibodi baru terhadapnya [2].

Mekanisme ini menjelaskan mengapa pemeriksaan yang pertama dapat menemukan satu autoantibodi saja. Pemeriksaan ulang pada 6, 12, atau 24 bulan dapat menemukan satu atau dua lagi. Setelah berjalan, proses ini menghidupi dirinya sendiri: makin rusak sel beta, makin banyak antigen — yaitu struktur yang dikenali oleh sistem imun — yang menjadi terlihat. Dengan begitu, khazanah autoimunnya meluas. Karena itulah panduan internasional menganjurkan penilaian ulang autoantibodi secara berkala [3].

Penelitian kohort internasional seperti TEDDY, BABYDIAB, DAISY, dan DIPP telah menggambarkan urutan kemunculan yang khas. Urutan itu tidak dijumpai pada semua orang, tetapi cukup sering berulang sehingga berguna dalam praktik. Serokonversi, yaitu kemunculan pertama sebuah autoantibodi, jarang terjadi di bawah usia 6 bulan. Pada anak dengan risiko genetik yang tinggi, antibodi pertama biasanya muncul justru pada usia satu tahun. Pada anak kecil, antibodi pertama yang muncul biasanya antibodi anti-insulin (IAA). Pada remaja dan orang dewasa muda, yang paling sering dijumpai adalah GADA, yaitu autoantibodi terhadap dekarboksilase asam glutamat (GAD65) [4].

Autoantibodi anti-tirosin fosfatase (IA-2A) dan autoantibodi anti-transporter seng 8 (ZnT8A) biasanya muncul setelah sudah ada satu autoantibodi; keduanya jarang muncul sendirian. Keduanya cenderung bertambah pada tahap yang lebih lanjut, menandakan proses autoimun yang sudah maju dan mendekati manifestasi klinis, terutama dalam hal IA-2A. Selang waktu rata-rata perkembangan dari autoantibodi pertama ke yang kedua umumnya singkat, beberapa bulan saja, dan setelah itu penyebarannya melambat: yang ketiga sulit muncul [4].

Pada anak kecil, antibodi anti-insulin (IAA) sering muncul lebih dulu karena gabungan khusus faktor imunologi dan genetik. Secara genetik, anak yang mewarisi haplotipe HLA-DR4-DQ8 mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk mengalami IAA sebagai autoantibodi pertama. Subtipe genetik ini membuat sebagian potongan yang berasal dari proinsulin lebih mudah disajikan kepada limfosit T yang bereaksi terhadap tubuh sendiri. Pada dasarnya, "landasan" HLA (antigen leukosit manusia) memperlihatkan potongan (pro)insulin kepada sistem imun, dan tanggapan imunnya kemudian terpusat justru pada insulin [5].

Selain faktor genetik, sistem imun anak kecil masih dalam masa perkembangan dan masih belajar membedakan apa yang "milik sendiri" dan apa yang "asing". Insulin dihasilkan secara aktif oleh sel beta, dan terpaparnya sistem imun pada potongan protein ini dalam keadaan imunologi yang rentan dapat mencetuskan reaksi autoimun yang khas. Inilah sebabnya kemunculan autoantibodi yang sangat dini, di bawah usia 3 tahun, berkaitan dengan risiko yang lebih besar. Perkembangan menuju diabetes tipe 1 klinis (stadium 3) pun lebih cepat [5].

Pada remaja dan orang dewasa, GADA lebih sering muncul lebih dulu karena dipengaruhi oleh latar genetik dan imunologi yang lain. Varian genetik (haplotipe) HLA-DR3-DQ2 berkaitan secara khusus dengan profil autoimun yang didominasi autoantibodi anti-GAD65 (GADA). GAD65 adalah bentuk 65 kDa (kilodalton, satuan yang menunjukkan "berat" molekul) dari glutamat-dekarboksilase. Enzim ini dihasilkan baik di sel beta pankreas maupun di sebagian neuron di otak. Varian genetik ini merangsang penyajian yang lebih disukai atas potongan-potongan yang berasal dari GAD65 kepada limfosit T [6].

GADA adalah yang paling kurang khas di antara autoantibodi pulau pankreas — yaitu autoantibodi yang ditujukan terhadap pulau pankreas, tempat sel beta berada — dan juga berkaitan dengan penyakit autoimun lain, seperti tiroiditis autoimun atau penyakit seliak. Kecepatan perkembangan reaksi autoimun terhadap sel beta pada orang dewasa biasanya lebih lambat dan kurang ganas dibandingkan pada anak kecil. GADA dapat bertahan sebagai satu- satunya autoantibodi selama bertahun-tahun, dan perkembangan menuju diabetes tipe 1 klinis (stadium 3) dapat terbentang selama berpuluh tahun. Perjalanan yang lambat inilah yang menjelaskan diabetes autoimun laten pada orang dewasa (LADA), ketika GADA sering menjadi satu-satunya penanda yang positif.

Jumlah autoantibodi yang positif sekaligus mempunyai makna prognostik yang sangat jelas. Satu autoantibodi positif saja mewakili kelompok yang beragam: pada sebagian orang autoimunitasnya akan berkembang, sedangkan pada sebagian lain autoimunitas itu hanya lewat dan tidak pernah berujung pada diabetes tipe 1. Kehadiran dua autoantibodi atau lebih yang dipastikan membatasi stadium praklinis 1 (dengan gula darah normal) dan 2 (dengan prediabetes) dari diabetes tipe 1. Tiga autoantibodi positif sekaligus berarti proses autoimun yang matang, dengan perkembangan yang lebih cepat menuju stadium 3 [7].

Satu hal penting menyangkut IA-2A (antibodi anti-tirosin fosfatase). Kehadirannya sendirian saat ini diperlakukan setara, dari segi risiko, dengan kehadiran 2 autoantibodi atau lebih. Hal ini mencerminkan kenyataan bahwa IA-2A biasanya muncul terlambat dalam rangkaian autoimun dan menandakan kerusakan sel beta yang sudah lanjut. Secara umum, perkembangan dari stadium 1 ke stadium 3 diperkirakan sekitar 30% dalam 5 tahun dan 85% dalam 15 tahun [3].

Kehadiran dua autoantibodi atau lebih yang dipastikan meramalkan diabetes tipe 1 dengan ketepatan yang luar biasa, yaitu risiko sekitar 85% dalam 15 tahun. Kehadiran itu menandai perpindahan dari autoimunitas yang mungkin masih berbalik (hanya satu autoantibodi) ke penyakit autoimun yang sudah mantap. Risiko berkembang menjadi diabetes tipe 1 stadium 3 dengan dua autoantibodi mendekati 100%, tetapi baru pada rentang seumur hidup: di luar kira-kira 85% pada 15 tahun, pada orang-orang lainnya manifestasinya dapat datang setelah berpuluh tahun lagi. Kurva risiko inilah yang menjadikan jumlah autoantibodi sebagai peramal diabetes tipe 1 yang paling kuat yang tersedia di klinik [8].

Lompatan dari 1 ke 2 autoantibodi atau lebih adalah perpindahan prognostik yang paling penting pada diabetes tipe 1 praklinis. Lompatan itu mencerminkan penyebaran reaksi autoimun dan hilangnya massa sel beta yang terus berlanjut sesudahnya. Justru karena itu, orang dengan dua autoantibodi atau lebih harus dipantau dengan cermat. Bagi mereka juga tersedia terapi yang dapat menunda perkembangannya, seperti teplizumab, sebuah antibodi monoklonal yang diberikan lewat infus dan disetujui bagi orang berusia sedikitnya 8 tahun yang berada pada stadium 2 (dua autoantibodi atau lebih disertai prediabetes). Namun akses kepadanya sangat berbeda dari satu negara ke negara lain. Mengenali mereka sejak dini juga menurunkan risiko ketoasidosis diabetik pada saat diagnosis klinis diabetes tipe 1 (stadium 3) ditegakkan [8].

Ya, sangat mungkin Anda bertahan bertahun-tahun dengan satu autoantibodi positif saja, tanpa berkembang menjadi diabetes tipe 1 klinis. Keadaan ini lebih sering terjadi pada anak yang lebih besar, pada remaja, dan terutama pada orang dewasa. Faktor yang meramalkan risiko yang lebih kecil meliputi usia yang lebih tua saat serokonversi, titer yang rendah, dan latar HLA yang netral [9].

Justru karena keadaan ini beragam, dianjurkan penilaian ulang secara berkala. Selangnya berkisar dari 6 bulan sampai 3 tahun, bergantung pada usia dan pada jenis autoantibodinya. Pengecualian yang penting adalah IA-2A yang, bahkan sendirian, kini dianggap setara dengan risiko yang dibawa oleh dua autoantibodi. Pemantauan yang cermat pada orang dengan autoimunitas yang mantap memberi waktu untuk edukasi dan untuk mencegah komplikasi berat pada saat manifestasi [3].

Ya, autoantibodi dapat menghilang setelah sempat muncul. Gejala ini disebut seroreversi dan terutama dijumpai pada orang dengan satu autoantibodi saja, dengan titer yang rendah dan usia yang lebih tua saat serokonversi. Sebagian besar seroreversi terjadi dalam dua tahun pertama setelah kemunculan pertama sebuah autoantibodi (serokonversi). Sebaliknya, menghilangnya autoantibodi pada orang dengan dua autoantibodi atau lebih sangat jarang terjadi. Setelah stadium praklinis 1 tercapai, proses autoimunnya umumnya tidak dapat berbalik lagi [10].

Seroreversi menurunkan, tetapi tidak sepenuhnya menghapus, risiko diabetes tipe 1. Orang yang pernah mempunyai autoantibodi positif tetap membawa risiko yang sedikit lebih besar dibandingkan orang yang tidak pernah mempunyainya. Hasil pemeriksaan yang negatif setelah sebelumnya positif jelas merupakan kabar baik, tetapi bukan jaminan. Pemantauan tetap perlu dilanjutkan, dan autoimunitas yang sudah dipastikan sebaiknya dipandang sebagai alasan untuk pengawasan jangka panjang [10].