Η διάδοση της αυτοάνοσης απάντησης στον διαβήτη τύπου 1

Η διαφοροποίηση της αυτοάνοσης απάντησης είναι γνωστή στη διεθνή ιατρική βιβλιογραφία ως «διάδοση επιτόπων». Το ανοσοποιητικό ξεκινά αναγνωρίζοντας ένα μόνο τμήμα του βήτα κυττάρου και έπειτα επεκτείνει σταδιακά την επίθεσή του. Πρώτα η επίθεση καλύπτει και άλλα τμήματα της ίδιας πρωτεΐνης που αρχικά αναγνωρίστηκε ως εχθρός (ενδομοριακή διάδοση), έπειτα καλύπτει νέες, εντελώς διαφορετικές πρωτεΐνες (διαμοριακή διάδοση). Αυτό εξηγεί γιατί, μετά από μήνες ή χρόνια, μπορούν να ανιχνευθούν στο αίμα αρκετά αυτοαντισώματα, που προστίθενται σταδιακά [1].

Η διεργασία αυτή δεν είναι απλή σύμπτωση, αλλά άμεση συνέπεια της συνεχούς καταστροφής των βήτα κυττάρων. Όταν τα κύτταρα πεθαίνουν, απελευθερώνουν ενδοκυττάριες πρωτεΐνες που κανονικά δεν έρχονται σε επαφή με το ανοσοποιητικό. Οι «κρυμμένες» αυτές πρωτεΐνες ερεθίζουν έντονα το ανοσοποιητικό και γίνονται νέοι στόχοι, ενισχύοντας την αυτοάνοση απάντηση. Η παρουσία αρκετών αυτοαντισωμάτων δείχνει μια πιο ώριμη και πιο προχωρημένη αυτοάνοση διεργασία, όχι απλή σύμπτωση θετικών εξετάσεων [2].

Ο αριθμός των αυτοαντισωμάτων αυξάνεται με τον χρόνο επειδή η καταστροφή των βήτα κυττάρων είναι αργή και προοδευτική διεργασία. Σε κάθε στάδιο, το ανοσοποιητικό συναντά νέα αντιγόνα που απελευθερώνονται από τα προσβεβλημένα κύτταρα. Επιπλέον, το κυτταρικό στρες προκαλεί χημικές τροποποιήσεις των πρωτεϊνών, οι οποίες μπορεί να καταλήξουν να μοιάζουν πολύ διαφορετικές από την αρχική τους μορφή, ερεθίζοντας το ανοσοποιητικό (νεοαντιγόνα). Το ανοσοποιητικό τις αντιμετωπίζει τότε ως ξένους στόχους και αρχίζει να παράγει όλο και περισσότερα αυτοαντισώματα εναντίον τους [2].

Ο μηχανισμός αυτός εξηγεί γιατί μια πρώτη εξέταση μπορεί να εντοπίσει ένα μόνο αυτοαντίσωμα, ενώ επαναλαμβανόμενες εξετάσεις στους 6, 12 ή 24 μήνες μπορεί να εντοπίσουν ένα ή δύο ακόμη. Αφού ξεκινήσει, η διεργασία αυτοσυντηρείται: όσο περισσότερο προσβάλλονται τα βήτα κύτταρα, τόσο περισσότερα αντιγόνα (δομές που αναγνωρίζει το ανοσοποιητικό) γίνονται ορατά, και το αυτοάνοσο ρεπερτόριο διευρύνεται. Γι' αυτό οι διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν περιοδική επανεκτίμηση των αυτοαντισωμάτων [3].

Διεθνείς μελέτες κοόρτης, όπως οι TEDDY, BABYDIAB, DAISY και DIPP, έχουν περιγράψει μια τυπική σειρά εμφάνισης. Δεν συναντάται σε όλους, αλλά επαναλαμβάνεται αρκετά συχνά ώστε να είναι χρήσιμη στην πράξη. Η ορομετατροπή, δηλαδή η πρώτη εμφάνιση ενός αυτοαντισώματος, είναι σπάνια κάτω των 6 μηνών. Σε παιδιά υψηλού γενετικού κινδύνου, το πρώτο αντίσωμα εμφανίζεται συνήθως ήδη από τον πρώτο χρόνο ζωής. Στο μικρό παιδί, το πρώτο αντίσωμα που εμφανίζεται είναι συνήθως το αντι-ινσουλινικό (IAA). Σε εφήβους και νέους ενήλικες, το συχνότερο είναι το GADA (αυτοαντισώματα κατά της αποκαρβοξυλάσης του γλουταμικού οξέος, GAD65) [4].

Τα αυτοαντισώματα κατά της φωσφατάσης της τυροσίνης (IA-2A) και κατά του μεταφορέα ψευδαργύρου 8 (ZnT8A) εμφανίζονται συνήθως αφού υπάρχει ήδη ένα άλλο αυτοαντίσωμα (σπάνια εμφανίζονται μόνα τους). Τείνουν να προστίθενται σε μεταγενέστερα στάδια, δείχνοντας προχωρημένη αυτοάνοση διεργασία και επικείμενη κλινική έναρξη, ιδίως στην περίπτωση του IA-2A. Το μέσο διάστημα από το πρώτο στο δεύτερο αυτοαντίσωμα είναι γενικά μικρό, λίγοι μήνες, μετά τους οποίους η διαφοροποίηση επιβραδύνεται (το τρίτο εμφανίζεται με δυσκολία) [4].

Στο μικρό παιδί, τα αντι-ινσουλινικά αντισώματα (IAA) εμφανίζονται συχνά πρώτα εξαιτίας ενός ιδιαίτερου συνδυασμού ανοσολογικών και γενετικών παραγόντων. Τα παιδιά που κληρονομούν τον απλότυπο HLA-DR4-DQ8 έχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν IAA ως πρώτο αυτοαντίσωμα. Ο γενετικός αυτός υπότυπος διευκολύνει την παρουσίαση τμημάτων που προέρχονται από την προϊνσουλίνη στα αυτοαντιδραστικά Τ λεμφοκύτταρα. Στην πράξη, η «πλατφόρμα» HLA (ανθρώπινο λευκοκυτταρικό αντιγόνο) δείχνει στο ανοσοποιητικό τμήματα (προ)ινσουλίνης, και η ανοσολογική απάντηση επικεντρώνεται στη συνέχεια ακριβώς στην ινσουλίνη [5].

Πέρα από τη γενετική, το ανοσοποιητικό του μικρού παιδιού αναπτύσσεται ακόμη και μαθαίνει να ξεχωρίζει το «δικό» από το «ξένο». Η ινσουλίνη παράγεται ενεργά από τα βήτα κύτταρα, και η έκθεση του ανοσοποιητικού σε τμήματα αυτής της πρωτεΐνης σε ένα ευάλωτο ανοσολογικό πλαίσιο μπορεί να πυροδοτήσει ειδική αυτοάνοση απάντηση. Γι' αυτό η πολύ πρώιμη εμφάνιση αυτοαντισωμάτων (κάτω των 3 ετών) συσχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο. Η εξέλιξη προς κλινικό διαβήτη τύπου 1 (στάδιο 3) είναι επίσης ταχύτερη [5].

Σε εφήβους και ενήλικες, το GADA εμφανίζεται συχνότερα πρώτο επειδή επηρεάζεται από διαφορετικό γενετικό και ανοσολογικό πλαίσιο. Ο απλότυπος HLA-DR3-DQ2 συνδέεται κατά προτίμηση με ένα αυτοάνοσο προφίλ όπου κυριαρχούν τα αυτοαντισώματα κατά της GAD65 (GADA). Η GAD65 είναι η μορφή των 65 kDa (κιλοντάλτον, μονάδα που δείχνει το «βάρος» του μορίου) της αποκαρβοξυλάσης του γλουταμικού. Το ένζυμο εκφράζεται τόσο στα βήτα κύτταρα του παγκρέατος όσο και σε ορισμένους νευρώνες του εγκεφάλου. Η γενετική αυτή παραλλαγή ευνοεί την παρουσίαση τμημάτων που προέρχονται από την GAD65 στα Τ λεμφοκύτταρα [6].

Το GADA είναι το λιγότερο ειδικό από τα αυτοαντισώματα των νησιδίων (εκείνα που στρέφονται κατά των παγκρεατικών νησιδίων, όπου βρίσκονται τα βήτα κύτταρα), καθώς συνδέεται και με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, όπως η αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα ή η κοιλιοκάκη. Η ταχύτητα εξέλιξης της αυτοάνοσης απάντησης κατά των βήτα κυττάρων στους ενήλικες είναι συνήθως πιο αργή και λιγότερο επιθετική απ' ό,τι στο μικρό παιδί. Το GADA μπορεί να παραμείνει ως το μοναδικό αυτοαντίσωμα επί χρόνια, και η εξέλιξη προς κλινικό διαβήτη τύπου 1 (στάδιο 3) μπορεί να απλωθεί σε δεκαετίες. Αυτή η αργή πορεία εξηγεί τον λανθάνοντα αυτοάνοσο διαβήτη των ενηλίκων (LADA), όπου το GADA είναι συχνά ο μοναδικός θετικός δείκτης.

Ο αριθμός των αυτοαντισωμάτων που είναι θετικά ταυτόχρονα έχει πολύ σαφή προγνωστική σημασία. Ένα μόνο θετικό αυτοαντίσωμα αντιπροσωπεύει μια ανομοιογενή ομάδα, που περιλαμβάνει τόσο άτομα των οποίων η αυτοανοσία θα εξελιχθεί όσο και άτομα με παροδική αυτοανοσία, που δεν θα εμφανίσουν ποτέ διαβήτη τύπου 1. Η παρουσία δύο ή περισσότερων επιβεβαιωμένων αυτοαντισωμάτων ορίζει τα προκλινικά στάδια 1 (με φυσιολογική γλυκόζη) και 2 (με προδιαβήτη) του διαβήτη τύπου 1. Τρία θετικά αυτοαντισώματα ταυτόχρονα σημαίνουν ώριμη αυτοάνοση διεργασία, με ταχύτερη εξέλιξη προς το στάδιο 3 [7].

Μια σημαντική λεπτομέρεια είναι ότι η μεμονωμένη παρουσία IA-2A (αντισώματα κατά της φωσφατάσης της τυροσίνης) αντιμετωπίζεται σήμερα ως κίνδυνος ισοδύναμος με την παρουσία 2 ή περισσότερων αυτοαντισωμάτων. Αυτό αντανακλά το γεγονός ότι το IA-2A εμφανίζεται συνήθως αργά στην αυτοάνοση αλυσίδα και δείχνει προχωρημένη καταστροφή των βήτα κυττάρων. Γενικά, η εξέλιξη από το στάδιο 1 στο στάδιο 3 εκτιμάται σε περίπου 30% στα 5 χρόνια και 85% στα 15 χρόνια [3].

Η παρουσία δύο ή περισσότερων επιβεβαιωμένων αυτοαντισωμάτων προβλέπει τον διαβήτη τύπου 1 με αξιοσημείωτη ακρίβεια (κίνδυνος περίπου 85% στα 15 χρόνια). Σηματοδοτεί τη μετάβαση από μια δυνητικά αναστρέψιμη αυτοανοσία (ένα μόνο αυτοαντίσωμα) σε εδραιωμένο αυτοάνοσο νόσημα. Ο κίνδυνος εξέλιξης σε διαβήτη τύπου 1 σταδίου 3 με δύο αυτοαντισώματα πλησιάζει το 100%, αλλά μόνο σε ολόκληρη τη διάρκεια της ζωής: πέρα από το περίπου 85% στα 15 χρόνια, στους υπόλοιπους η έναρξη μπορεί να έρθει μόλις δεκαετίες αργότερα. Αυτή η καμπύλη κινδύνου καθιστά τον αριθμό των αυτοαντισωμάτων τον ισχυρότερο προγνωστικό δείκτη του διαβήτη τύπου 1 που διαθέτει η κλινική [8].

Το άλμα από 1 σε 2 ή περισσότερα αυτοαντισώματα είναι η σημαντικότερη προγνωστική μετάβαση στον προκλινικό διαβήτη τύπου 1. Αντανακλά τη διαφοροποίηση της αυτοάνοσης απάντησης και μια επακόλουθη προοδευτική απώλεια μάζας βήτα κυττάρων. Ακριβώς γι' αυτό, τα άτομα με δύο ή περισσότερα αυτοαντισώματα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Για αυτά υπάρχουν και θεραπείες που μπορούν να καθυστερήσουν την εξέλιξη, όπως το teplizumab, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που χορηγείται με έγχυση και έχει εγκριθεί για άτομα ηλικίας τουλάχιστον 8 ετών που βρίσκονται στο στάδιο 2 (δύο ή περισσότερα αυτοαντισώματα και προδιαβήτης). Η πρόσβαση σε αυτό διαφέρει όμως πολύ από χώρα σε χώρα. Ο έγκαιρος εντοπισμός τους μειώνει επίσης τον κίνδυνο διαβητική κετοξέωση τη στιγμή της κλινικής διάγνωσης του διαβήτη τύπου 1 (στάδιο 3) [8].

Ναι, είναι απολύτως δυνατόν να μείνεις χρόνια με ένα μόνο θετικό αυτοαντίσωμα, χωρίς να εξελιχθείς προς κλινικό διαβήτη τύπου 1. Το σενάριο αυτό είναι συχνότερο σε μεγαλύτερα παιδιά, σε εφήβους και ιδίως σε ενήλικες. Παράγοντες που προμηνύουν μικρότερο κίνδυνο είναι η μεγαλύτερη ηλικία κατά την ορομετατροπή, ο χαμηλός τίτλος και ένα ουδέτερο γενετικό υπόβαθρο HLA [9].

Ακριβώς επειδή η κατάσταση αυτή είναι ανομοιογενής, συνιστάται περιοδική επανεκτίμηση, σε διαστήματα από 6 μήνες έως 3 χρόνια, ανάλογα με την ηλικία και το είδος του αυτοαντισώματος. Η σημαντική εξαίρεση είναι το IA-2A που, ακόμη και μόνο του, θεωρείται σήμερα ισοδύναμο με τον κίνδυνο που φέρνουν δύο αυτοαντισώματα. Η στενή παρακολούθηση όσων έχουν σταθερή αυτοανοσία δίνει χρόνο για εκπαίδευση και για την πρόληψη σοβαρών επιπλοκών στην έναρξη [3].

Ναι, τα αυτοαντισώματα μπορούν να εξαφανιστούν αφού εμφανιστούν. Το φαινόμενο αυτό λέγεται ορομετατροπή προς τα πίσω και συναντάται ιδίως σε άτομα με ένα μόνο αυτοαντίσωμα, με χαμηλό τίτλο και μεγαλύτερη ηλικία κατά την αρχική ορομετατροπή. Οι περισσότερες τέτοιες αρνητικοποιήσεις συμβαίνουν τα πρώτα δύο χρόνια μετά την πρώτη εμφάνιση ενός αυτοαντισώματος. Αντίθετα, η εξαφάνιση των αυτοαντισωμάτων σε άτομα με δύο ή περισσότερα είναι πολύ σπάνια. Μόλις φτάσει κανείς στο προκλινικό στάδιο 1, η αυτοάνοση διεργασία είναι γενικά μη αναστρέψιμη [10].

Η αρνητικοποίηση μειώνει, αλλά δεν εξαλείφει εντελώς, τον κίνδυνο διαβήτη τύπου 1. Τα άτομα που είχαν θετικά αυτοαντισώματα παραμένουν με κάπως μεγαλύτερο κίνδυνο από εκείνα που δεν είχαν ποτέ. Μια αρνητική εξέταση μετά από μια προηγουμένως θετική είναι προφανώς καλό νέο, αλλά όχι εγγύηση. Η συνέχιση της παρακολούθησης παραμένει απαραίτητη, και μια επιβεβαιωμένη αυτοανοσία πρέπει να θεωρείται λόγος για μακροχρόνια επαγρύπνηση [10].