Γιατί επιστρέφει η αυτοάνοση επίθεση μετά τον μήνα του μέλιτος

Ανοσολογική μνήμη είναι η ικανότητα του ανοσοποιητικού σου συστήματος να αντιδρά ταχύτερα και ισχυρότερα όταν συναντήσει ξανά έναν στόχο που έχει ήδη δει. Μετά την πρώτη συνάντηση με ένα αντιγόνο (δομή που το ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζει ως ξένη), μέρος των ενεργοποιημένων κυττάρων μετατρέπεται σε κύτταρα μνήμης. Αυτά είναι μακρόβια, παραμένουν στο σώμα και περιμένουν μια πιθανή νέα συνάντηση [1].

Αυτός ακριβώς είναι ο μηχανισμός με τον οποίο σου προσφέρουν προστασία τα εμβόλια: μετά την έκθεση στο ακίνδυνο αντιγόνο του εμβολίου, σχηματίζεται ανοσολογική μνήμη. Σε μεταγενέστερη έκθεση, τα κύτταρα μνήμης πολλαπλασιάζονται γρήγορα και σταματούν τη λοίμωξη. Στα αυτοάνοσα νοσήματα ωστόσο η ίδια αυτή μνήμη γίνεται πρόβλημα, επειδή διαιωνίζει μια εσφαλμένη αντίδραση στραμμένη εναντίον των δικών σου κυττάρων. Στον διαβήτη τύπου 1, ο στόχος είναι τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος [1].

Στη διάρκεια της αρχικής επίθεσης, το ανοσοποιητικό σου σύστημα δημιούργησε κύτταρα μνήμης ειδικά για ορισμένες πρωτεΐνες των βήτα κυττάρων, μεταξύ αυτών και την ινσουλίνη. Μόλις σχηματιστούν, τα κύτταρα αυτά κρατούν τη «διεύθυνση» του στόχου και τη διατηρούν για χρόνια, έτοιμα να αντιδράσουν ξανά [2].

Επιπλέον, όταν καταστρέφεται ένα βήτα κύτταρο, απελευθερώνονται πολυάριθμα πρωτεϊνικά θραύσματα. Το ανοσοποιητικό σύστημα μαθαίνει έτσι να αναγνωρίζει όλο και περισσότερους στόχους μέσα του. Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται διάχυση των στόχων (των επιτόπων). Με αυτόν τον τρόπο η μνήμη έναντι των βήτα κυττάρων όχι μόνο επιμένει αλλά και διευρύνεται με τον χρόνο. Γι' αυτό η παρουσία περισσότερων τύπων αυτοαντισώματα υποδηλώνει ευρύτερη επίθεση και μεγαλύτερο κίνδυνο εξέλιξης, όπως δείχνει η παρακάτω εικόνα [2].

Στη διάρκεια του μήνα του μέλιτος δρουν παράλληλα δύο αντίθετες διεργασίες. Από τη μια, η βελτίωση στηρίζεται στην επανέναρξη της έκκρισης ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα που απομένουν, τα οποία ανακάμπτουν αρκετά καλά αλλά είναι περιορισμένα σε αριθμό. Από την άλλη, η αυτοάνοση επίθεση που συντηρείται από τα κύτταρα μνήμης δεν έχει σταματήσει και συνεχίζει να καταστρέφει αυτά τα κύτταρα [3].

Όταν το απόθεμα των βήτα κυττάρων πέσει κάτω από ένα όριο, η δική σου παραγωγή ινσουλίνης γίνεται ανεπαρκής, η γλυκόζη ανεβαίνει και επιστρέφει η ανάγκη για ινσουλίνη από έξω. Γι' αυτό ο μήνας του μέλιτος είναι εκ φύσεως παροδικός. Είναι ένα παράθυρο προσωρινής βελτίωσης που κλείνει καθώς τα βήτα κύτταρα δέχονται ξανά επίθεση από το ανοσοποιητικό σύστημα [3]. Ακόμη κι όταν οι ανάγκες σε ινσουλίνη μειωθούν πολύ, δεν πρέπει ποτέ να διακόψεις μόνος σου τη θεραπεία με ινσουλίνη, και κάθε μείωση της δόσης γίνεται μόνο μαζί με τον γιατρό σου.

Ναι. Χαρακτηριστικό γνώρισμα του διαβήτη τύπου 1 είναι η παρουσία αυτοαντιδραστικών T λεμφοκυττάρων μνήμης, που ανήκουν τόσο στην κατηγορία των βοηθητικών (CD4+) όσο και σε εκείνη των φονικών (CD8+). Αναγνωρίζουν ειδικά πρωτεΐνες του βήτα κυττάρου [4].

Και στους υγιείς ανθρώπους υπάρχουν λεμφοκύτταρα που θα μπορούσαν να αναγνωρίσουν τα βήτα κύτταρα, αλλά συνήθως παραμένουν ανενεργά σε όλη τη ζωή. Στα άτομα με διαβήτη τύπου 1, τα ίδια αυτά λεμφοκύτταρα φέρουν τα σημάδια της επαναλαμβανόμενης έκθεσης στον στόχο, και ορισμένα από αυτά γίνονται κύτταρα μνήμης. Αυτά τα μακρόβια κύτταρα είναι ο μακροπρόθεσμος κινητήρας της νόσου [4].

Επειδή τα T κύτταρα μνήμης είναι ιδιαίτερα ανθεκτικά. Είναι μακρόβια και αυτοανανεώνονται επί χρόνια. Ενεργοποιούνται ευκολότερα από τα συνηθισμένα κύτταρα και εξαρτώνται λιγότερο από την παρουσία περισσότερων σημάτων ενεργοποίησης. Είναι επίσης πιο ανθεκτικά στα φάρμακα που καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα [4].

Επιπλέον, η αυτοανοσία προκύπτει ακριβώς όταν αστοχούν οι μηχανισμοί που συγκρατούν τα λεμφοκύτταρα τα οποία στρέφονται εσφαλμένα κατά του ίδιου του σώματος. Αυτό συμβαίνει σε έδαφος γενετικής προδιάθεσης (ιδίως του συστήματος HLA, ανθρώπινο λευκοκυτταρικό αντιγόνο, της ομάδας γονιδίων που λέει στο ανοσοποιητικό σύστημα τι ανήκει στο σώμα σου και τι είναι ξένο) [5]. Μόλις ξεπεραστεί αυτό το φράγμα και σχηματιστεί η μνήμη, η απλή προσωρινή μείωση της φλεγμονής δεν ξαναγράφει το εσφαλμένο ανοσολογικό πρόγραμμα. Ο πληθυσμός των αυτοαντιδραστικών κυττάρων μπορεί να ανασυγκροτηθεί ανά πάσα στιγμή μετά από μια ενδεχόμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία.

Επειδή ένα άτομο με διαβήτη τύπου 1 έχει ήδη ανοσολογική μνήμη έτοιμη εναντίον των βήτα κυττάρων. Όταν το σώμα σου λάβει νέα νησίδια (τα νησίδια του Langerhans, τις ομάδες κυττάρων του παγκρέατος που περιέχουν τα βήτα κύτταρα), εμφανίζονται ταυτόχρονα δύο επιθέσεις. Η πρώτη είναι η επανέναρξη του αυτοάνοσου νοσήματος. Η δεύτερη είναι η κλασική απόρριψη ενός μοσχεύματος που προέρχεται από άλλο άτομο [6]. Στην πρώτη περίπτωση, τα λεμφοκύτταρα μνήμης αναγνωρίζουν αμέσως την ινσουλίνη και τις άλλες πρωτεΐνες.

Οι δύο ταυτόχρονες επιθέσεις καταστρέφουν γρήγορα το μόσχευμα (τα μεταμοσχευμένα νησίδια) όταν λείπουν τα φάρμακα που καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Γι' αυτό η μεταμόσχευση νησιδίων από δότη απαιτεί υποχρεωτικά συνεχή ανοσοκαταστολή. Σε αντίθεση με έναν μεταμοσχευμένο νεφρό, που δεν δέχεται επίθεση από την αυτοανοσία, τα νησίδια παραμένουν ευάλωτα στην επιστροφή της αυτοανοσίας ακόμη και υπό ανοσοκατασταλτική αγωγή [6].

Αυτή είναι μία από τις μεγάλες ελπίδες της έρευνας, αλλά προς το παρόν παραμένει σε μεγάλο βαθμό πειραματική. Ιδανικά, θα εξαλείφονταν μόνο τα κύτταρα που στρέφονται εσφαλμένα κατά του βήτα κυττάρου, αφήνοντας ανέγγιχτο το υπόλοιπο ανοσοποιητικό σύστημα, που σε προστατεύει από τις λοιμώξεις [7].

Διερευνώνται αρκετές κατευθύνσεις, από θεραπείες που στοχεύουν τους δείκτες των κυττάρων μνήμης έως προσεγγίσεις που επιχειρούν να «επανεκπαιδεύσουν» τα αυτοαντιδραστικά λεμφοκύτταρα [8]. Οι μεγάλες προκλήσεις είναι να επιτευχθεί πραγματική επιλεκτικότητα μόνο έναντι των αυτοάνοσων λεμφοκυττάρων, χωρίς να εξασθενίσει η γενική άμυνα, καθώς και η διάρκεια του αποτελέσματος. Υπάρχει επίσης το γεγονός ότι δεν γνωρίζουμε με ακρίβεια όλους τους στόχους που δέχονται επίθεση, ιδίως αφού η επίθεση έχει διαχυθεί [7].

Εξάντληση είναι μια κατάσταση στην οποία τα λεμφοκύτταρα που εκτίθενται για μεγάλο διάστημα στον ίδιο στόχο χάνουν σταδιακά την ικανότητά τους να επιτίθενται. Πολλαπλασιάζονται ασθενέστερα, σκοτώνουν λιγότερο αποτελεσματικά και εμφανίζουν στην επιφάνειά τους πολυάριθμους υποδοχείς «φρένου». Το φαινόμενο περιγράφηκε πρώτα σε χρόνιες λοιμώξεις και στον καρκίνο [9].

Η εξάντληση είναι στην πραγματικότητα μηχανισμός με τον οποίο το σώμα περιορίζει την καταστροφή που προκαλούν τα ίδια του τα λεμφοκύτταρα. Στον διαβήτη τύπου 1 το φαινόμενο αυτό θα μπορούσε να είναι ευεργετικό: αν τα αυτοαντιδραστικά λεμφοκύτταρα εξαντληθούν, επιτίθενται λιγότερο στα βήτα κύτταρα. Πράγματι, τα άτομα με αργή εξέλιξη της νόσου και εξάντληση των αυτοαντιδραστικών CD8 λεμφοκυττάρων διατηρούν περισσότερο τη λειτουργία των βήτα κυττάρων τους [9]. Γι' αυτόν τον λόγο, ορισμένες ερευνητικές κατευθύνσεις δοκιμάζουν ανοσοθεραπείες που επιχειρούν να ωθήσουν αυτά τα λεμφοκύτταρα προς κατάσταση εξάντλησης.

Ναι. Η ανοσολογική μνήμη δεν είναι εξίσου ανθεκτική για όλους τους στόχους. Για ορισμένες λοιμώξεις ή εμβόλια η προστασία διαρκεί μια ζωή, ενώ για άλλες φθίνει εμφανώς με τον χρόνο, ιδίως στους ηλικιωμένους [10].

Η ανοσολογική μνήμη διατηρείται μέσω ενός πληθυσμού κυττάρων σε συνεχή ανανέωση. Όταν ο στόχος απουσιάζει ή μειώνεται, μέρος των κυττάρων μνήμης μπορεί να ελαττωθεί σε αριθμό ή να χάσει τη δύναμή του. Θεωρητικά, η μείωση της απαίτησης από τα βήτα κύτταρα θα μπορούσε να επιβραδύνει τη διατήρηση της εσφαλμένης αυτοάνοσης μνήμης. Ωστόσο, όσο τα βήτα κύτταρα υπάρχουν και τους ζητείται να εκκρίνουν ινσουλίνη, ο στόχος παραμένει παρών και τροφοδοτεί αυτή τη μνήμη [10].

Εννοιολογικά ναι — αυτό είναι το σκεπτικό της μεταμόσχευσης των δικών σου βλαστικών κυττάρων. Η αρχή είναι μια έντονη καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος να διαγράψει μεγάλο μέρος των κυττάρων που στρέφονται εσφαλμένα κατά του σώματος. Τα βλαστικά κύτταρα ανασυγκροτούν έπειτα ένα νέο, πιο ανεκτικό ανοσοποιητικό σύστημα. Σε ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση διαβήτη τύπου 1, η διαδικασία αυτή επέτρεψε περιόδους ανεξαρτησίας από την ινσουλίνη. Ορισμένοι από αυτούς ωστόσο υποτροπίασαν και ξανάρχισαν τη θεραπεία [11]. Η διαδικασία ενέχει σημαντικούς δικούς της κινδύνους, που σχετίζονται με λοιμώξεις και με τις επιπλοκές της έντονης καταστολής του ανοσοποιητικού συστήματος, οπότε παραμένει ερευνητική επιλογή και όχι θεραπεία ρουτίνας.

Σε ορισμένα αυτοάνοσα νοσήματα, ο μηδενισμός του ανοσοποιητικού μπορεί να προκαλέσει παρατεταμένες υφέσεις, αποκαθιστώντας τα ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα (εκείνα που συγκρατούν το υπόλοιπο ανοσοποιητικό σύστημα) και «ξαναγράφοντας» την ανοσολογική απόκριση [12]. Στον διαβήτη τύπου 1 όμως ο μηδενισμός με τα δικά σου κύτταρα δεν έδωσε τα ίδια αποτελέσματα: κατά κανόνα η διαδικασία δεν θεραπεύει οριστικά, και η νόσος επιστρέφει. Οι λόγοι είναι αρκετοί. Ορισμένα αυτοαντιδραστικά κύτταρα επιβιώνουν από τη διαδικασία, και η γενετική προδιάθεση δεν διορθώνεται. Επιπλέον, η ινσουλίνη και τα βήτα κύτταρα παραμένουν παρόντα, οπότε μπορούν να διεγείρουν εκ νέου, εσφαλμένα, το ανασυγκροτημένο ανοσοποιητικό σύστημα.

Επειδή εξαρτάται από την ατομική ισορροπία ανάμεσα στην εκκριτική λειτουργία των βήτα κυττάρων που διατηρούνται τη στιγμή της διάγνωσης και στην επιθετικότητα της αυτοάνοσης επίθεσης. Ο μήνας του μέλιτος τείνει να διαρκεί περισσότερο σε όσους διαγιγνώσκονται σε μεγαλύτερη ηλικία (μετά την εφηβεία). Διαρκεί επίσης περισσότερο σε όσους δεν είχαν κετοξέωση στην έναρξη και σε όσους έχουν μεγαλύτερο απόθεμα βήτα κυττάρων [13].

Η καλή ρύθμιση της γλυκόζης, από νωρίς, μειώνει την καταπόνηση των βήτα κυττάρων και βοηθά στη διατήρησή τους. Με λίγα λόγια, όσο περισσότερα βήτα κύτταρα σώζονται και όσο λιγότερο εκτεταμένη είναι η επίθεση, τόσο μεγαλύτερη τείνει να είναι η περίοδος ύφεσης. Πρόσεχε ωστόσο: ούτε η μεγαλύτερη ύφεση δεν σημαίνει ίαση.