Ινσουλίτιδα: τι φαίνεται στο μικροσκόπιο στο πάγκρεας που δέχεται επίθεση

Η ινσουλίτιδα είναι η φλεγμονή των νησιδίων του Langerhans, των μικρών συστάδων κυττάρων του παγκρέατός σου που περιέχουν τα βήτα κύτταρα, εκείνα που παράγουν ινσουλίνη. Ο όρος περιγράφει το φαινόμενο κατά το οποίο ορισμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού (λευκά αιμοσφαίρια) συγκεντρώνονται γύρω από ένα νησίδιο και εισχωρούν μέσα του για να επιτεθούν στα βήτα κύτταρα. Η ινσουλίτιδα θεωρείται το σήμα κατατεθέν του ΣΔ1 — ένα σημείο ορατό στο μικροσκόπιο ότι το ανοσοποιητικό σου στράφηκε εναντίον των δικών σου ινσουλινοπαραγωγών κυττάρων [1].

Σύμφωνα με τα διεθνή κριτήρια ομοφωνίας, μιλάμε για ινσουλίτιδα όταν τουλάχιστον τρία νησίδια περιέχουν το καθένα ελάχιστο 15 ανοσοκύτταρα (σημασμένα με CD45, μια πρωτεΐνη στην επιφάνεια των ανοσοκυττάρων). Το φλεγμονώδες διήθημα πρέπει επίσης να αποτελείται κατά κύριο λόγο από λεμφοκύτταρα [1]. Ο αριθμός των κυττάρων που εμπλέκονται είναι μικρός, επειδή η ινσουλίτιδα στον ΣΔ1 είναι διακριτική φλεγμονή, δύσκολο να παρατηρηθεί. Γι' αυτό η βλάβη αυτή ήταν επί μακρόν δύσκολο να οριστεί και να βρεθεί.

Στο μικροσκόπιο, ένα νησίδιο που δέχεται επίθεση από το ανοσοποιητικό μοιάζει με συστάδα περιτριγυρισμένη από μικρά, σκούρα κύτταρα — τα ίδια τα ανοσοκύτταρα. Στριμώχνονται στο χείλος του νησιδίου και ενίοτε εισχωρούν μέσα του. Οι γιατροί ξεχωρίζουν δύο καταστάσεις. Στην ήπια επίθεση (περι-ινσουλίτιδα), τα ανοσοκύτταρα μένουν κυρίως στην περιφέρεια του νησιδίου. Στην προχωρημένη επίθεση, απλώνονται ανάμεσα στα λειτουργικά κύτταρα του εσωτερικού. Τα περισσότερα ανοσοκύτταρα μένουν στο χείλος του νησιδίου και σχετικά λίγα αγγίζουν άμεσα τα βήτα κύτταρα. Το νησίδιο που δέχεται επίθεση χρωματίζεται προοδευτικά ασθενέστερα για ινσουλίνη, σημάδι ότι χάνει τα βήτα κύτταρά του [2].

Χαρακτηριστικό γνώρισμα είναι το νησίδιο που έχει αδειάσει από ινσουλινοπαραγωγά κύτταρα. Κρατά ωστόσο τους άλλους τύπους κυττάρων του, όπως τα άλφα κύτταρα (που παράγουν γλυκαγόνη) και τα δέλτα κύτταρα (που παράγουν σωματοστατίνη). Τα νησίδια αυτά είναι μικρότερα και δεν χρωματίζονται πλέον για ινσουλίνη. Η ανοσολογική επίθεση αποσύρεται αφού καταστραφούν εντελώς τα βήτα κύτταρα, οπότε τα αδειασμένα νησίδια φαίνονται ήσυχα, χωρίς φλεγμονή. Σε ένα πάγκρεας με ΣΔ1 υπάρχει μωσαϊκό: κάποια νησίδια φαίνονται φυσιολογικά και γεμάτα ινσουλίνη, άλλα φλεγμαίνουν ενεργά, και πολλά έχουν αδειάσει από βήτα κύτταρα, όπως δείχνει η παρακάτω εικόνα [2].

Στο διήθημα κυριαρχούν τα Τ λεμφοκύτταρα, με πολυπληθέστερα τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CD8+), που επιτίθενται άμεσα στα βήτα κύτταρα. Συμμετέχουν επίσης, σε μικρότερους αριθμούς, μακροφάγα, βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα, Β λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα, σπάνια ρυθμιστικά Τ λεμφοκύτταρα και περιστασιακά κύτταρα φυσικοί φονείς [3]. Τα Β λεμφοκύτταρα είναι σπάνια στην πρώιμη ινσουλίτιδα και πληθαίνουν καθώς προχωρά η καταστροφή των βήτα κυττάρων. Είναι περισσότερα στα παιδιά που διαγιγνώσκονται κάτω των 7 ετών.

Εκπληκτικό είναι ότι η ανθρώπινη ινσουλίτιδα είναι φλεγμονή χαμηλής έντασης. Ο πραγματικός αριθμός των διηθούντων κυττάρων είναι μέτριος, πολύ μικρότερος από τη δραματική φλεγμονή που παρατηρείται σε πειραματόζωα ή σε άλλα αυτοάνοσα νοσήματα [3]. Αυτή η διακριτικότητα είναι ένας από τους λόγους για τους οποίους η ινσουλίτιδα ήταν επί μακρόν δύσκολο να αναγνωριστεί και θεωρούνταν άπιαστη βλάβη. Η επίθεση είναι τόσο ασθενής που μπορεί να περάσει απαρατήρητη σε μια συνηθισμένη εξέταση.

Η διεργασία της ινσουλίτιδας δεν απλώνεται ομοιόμορφα σε όλο το πάγκρεας, αλλά εμφανίζεται με μοτίβο «δαλματικού σκύλου», με τη μορφή μικρών κηλίδων. Το πάγκρεας είναι ανατομικά οργανωμένο σε λοβίδια, και η νόσος τείνει να προσβάλλει ένα ολόκληρο λοβίδιο μονομιάς. Ένα λοβίδιο γεμάτο νησίδια αδειασμένα από βήτα κύτταρα μπορεί να βρίσκεται ακριβώς δίπλα σε λοβίδιο του οποίου τα νησίδια φαίνονται σχεδόν φυσιολογικά, γεμάτα ινσουλίνη. Στην κλινική έναρξη (στάδιο 3), η απώλεια βήτα κυττάρων είναι βαριά στα περισσότερα λοβίδια, αλλά μπορούν να επιμένουν γειτονικά λοβίδια με σχεδόν φυσιολογικό αριθμό βήτα κυττάρων [4].

Δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως γιατί συμβαίνει αυτό. Η κύρια υπόθεση είναι ότι η αυτοάνοση διεργασία προχωρά λοβίδιο προς λοβίδιο, ενδεχομένως λόγω του τρόπου που είναι οργανωμένα τα αγγεία, τα νεύρα και οι πόροι μέσα στο πάγκρεας [4]. Αυτή η κηλιδωτή κατανομή έχει σημαντική πρακτική συνέπεια. Ένα μικρό δείγμα (για παράδειγμα μια βιοψία) από μία μόνο περιοχή θα μπορούσε να πέσει σε λοβίδιο ανέπαφο από τη φλεγμονή και να χάσει εντελώς τη διάγνωση της ινσουλίτιδας.

Η βασική αρχή είναι ότι το ανοσοποιητικό επιτίθεται στα νησίδια που περιέχουν ακόμη βήτα κύτταρα. Μελέτες στο πάγκρεας δείχνουν ότι η ινσουλίτιδα προσβάλλει κατά κύριο λόγο τα νησίδια που περιέχουν ινσουλίνη — περίπου το ένα τρίτο τους. Τα νησίδια που έχουν αδειάσει από βήτα κύτταρα μένουν σχεδόν εντελώς ανέπαφα [5]. Μόλις ένα νησίδιο χάσει τα βήτα κύτταρά του, τα ανοσοκύτταρα χάνουν τον στόχο τους και απομακρύνονται, αφήνοντας από εκείνη τη στιγμή το νησίδιο ανέπαφο.

Ένα νησίδιο χωρίς βήτα κύτταρα γίνεται πρακτικά αόρατο στην ανοσολογική επίθεση και μπορεί να μείνει έτσι επ' αόριστον. Επιπλέον, υπάρχουν και νησίδια που κρατούν τα βήτα κύτταρά τους χωρίς να τα έχει βρει ακόμη το ανοσοποιητικό. Οι μηχανισμοί αυτοί εξηγούν γιατί τα νησίδια φαίνονται τόσο διαφορετικά μέσα σε ένα και μόνο πάγκρεας. Η φλεγμονή της ανοσολογικής επίθεσης κινείται άνισα, αποφεύγοντας τα νησίδια που έχουν αδειάσει από βήτα κύτταρα [5].

Οι περισσότερες πληροφορίες για τον ανθρώπινο παγκρεατικό ιστό προέρχονται από τμήματα που λαμβάνονται από αποθανόντες δότες οργάνων, επειδή το πάγκρεας ενός ζωντανού ανθρώπου είναι πολύ δύσκολο να εξεταστεί. Υπάρχουν επίσημα διεθνή δίκτυα που συλλέγουν παγκρέατα από αποθανόντες δότες. Οι δότες είχαν είτε ΣΔ1 είτε μόνο αυτοαντισώματα, χωρίς να έχουν εμφανίσει ακόμη τη νόσο (στάδια 1 και 2). Τα δίκτυα αυτά διανέμουν τον ιστό δωρεάν σε ερευνητές σε όλο τον κόσμο [6]. Μια ιστορική συλλογή διατηρεί επίσης ιστό που ελήφθη κυρίως από παιδιά που πέθαναν κοντά στη στιγμή της διάγνωσης.

Οι συλλογές αυτές ιστού έδειξαν ότι η ινσουλίτιδα είναι υπαρκτή, διακριτική και κατανεμημένη με τη μορφή πολλών άνισων κηλίδων σε όλο το πάγκρεας. Οι ερευνητές μπόρεσαν να δουν άμεσα ότι η απώλεια των βήτα κυττάρων είναι λοβιδιακή, με αδειασμένα νησίδια να συνυπάρχουν με νησίδια γεμάτα ινσουλίνη. Η επίθεση στοχεύει κυρίως τα νησίδια που περιέχουν ακόμη ινσουλίνη [6]. Πρέπει ωστόσο να σημειωθεί ότι τα δείγματα που μελετώνται διεθνώς προέρχονται από σχετικά μικρό αριθμό δοτών.

Η μελέτη-ορόσημο είναι ένα ερευνητικό πρόγραμμα από τη Νορβηγία (DiViD). Η ομάδα πήρε μικρά τμήματα από την ουρά του παγκρέατος σε λίγους νέους ενήλικες, μόλις λίγες εβδομάδες μετά τη διάγνωση του ΣΔ1. Υπήρχε η υποψία ότι ο ιστός από αποθανόντες δότες, που λαμβάνεται λίγες ώρες μετά τον θάνατο, μπορεί να μην αντανακλά πιστά το ζωντανό όργανο. Οι βιοψίες αυτές πρόσφεραν επομένως μια μοναδική εικόνα του ζωντανού παγκρέατος, ακριβώς στην έναρξη της νόσου [7].

Η μελέτη επιβεβαίωσε ότι τα κριτήρια της ινσουλίτιδας πληρούνταν σε όλους τους ασθενείς. Τα διηθούντα κύτταρα ήταν κυρίως Τ λεμφοκύτταρα γύρω από τα νησίδια (περι-ινσουλίτιδα). Υπήρχε ακόμη σημαντικό απόθεμα νησιδίων γεμάτων ινσουλίνη, κάποια εντελώς φυσιολογικά και ικανά να εκκρίνουν ινσουλίνη [7]. Το πρόγραμμα έδειξε όμως και τους κινδύνους: σταμάτησε εξαιτίας σοβαρών επιπλοκών (αιμορραγία και διαφυγή παγκρεατικού υγρού). Γι' αυτό τέτοιες βιοψίες δεν μπορούν να γίνουν διαδικασία ρουτίνας.

Όχι. Η ηλικία εμφάνισης της νόσου επηρεάζει έντονα την εικόνα της ινσουλίτιδας. Γενικά αναγνωρίζονται δύο πρότυπα. Στα παιδιά που διαγιγνώσκονται πριν από τα 7 περίπου έτη, η ινσουλίτιδα είναι πιο επιθετική και προσβάλλει μεγαλύτερο ποσοστό νησιδίων. Είναι πλούσια σε Β λεμφοκύτταρα και συνδέεται με ταχεία, σχεδόν πλήρη απώλεια των βήτα κυττάρων. Σε όσους διαγιγνώσκονται στα 13 έτη ή αργότερα, η ινσουλίτιδα είναι ηπιότερη, περιέχει λίγα Β λεμφοκύτταρα και αφήνει άθικτα πολύ περισσότερα νησίδια γεμάτα ινσουλίνη [8]. Όσοι διαγιγνώσκονται ανάμεσα στα 7 και στα 12 έτη μπορούν να έχουν τα χαρακτηριστικά οποιουδήποτε από τα δύο πρότυπα.

Υπάρχει σημαντική πρακτική συνέπεια. Οι ασθενείς με έναρξη σε μεγαλύτερες ηλικίες κρατούν κατά τη διάγνωση σημαντικό μέρος των ινσουλινοπαραγωγών νησιδίων. Αυτό δείχνει ότι σε αυτούς το λειτουργικό έλλειμμα μετράει περισσότερο από την απόλυτη απώλεια βήτα κυττάρων [8]. Η διαφορά αυτή έχει επιπτώσεις στη θεραπεία, επειδή οι θεραπείες που στοχεύουν τα Β λεμφοκύτταρα θα μπορούσαν να δρουν διαφορετικά στις δύο ομάδες. Παρατηρήσεις από τον παιδιατρικό πληθυσμό δείχνουν επίσης ότι η μικρότερη ηλικία έναρξης συνδέεται με βαρύτερη μορφή της νόσου και με πιο έντονη παγκρεατική φλεγμονή [9].

Ναι. Η ινσουλίτιδα είναι εντονότερη και συχνότερη κοντά στη διάγνωση, ιδίως στους νέους. Σήμερα είναι όμως σαφές ότι η αυτοάνοση επίθεση είναι χρόνια και μπορεί να συνεχίζεται επί χρόνια, με μειωμένη ένταση. Σε ιστό από δότες έχουν βρεθεί ινσουλίτιδα και επιζώντα νησίδια γεμάτα ινσουλίνη πολλά χρόνια μετά τη διάγνωση. Βήτα κύτταρα που βρέθηκαν μαζί με ινσουλίτιδα λίγα χρόνια μετά την έναρξη δείχνουν ότι η αυτοανοσία των νησιδίων επιμένει αρκετά μέσα στην περίοδο μετά τη διάγνωση [5].

Η επιμονή αυτή αλλάζει τον τρόπο που κατανοούμε τον ΣΔ1: δεν είναι ένα μοναδικό καταστροφικό γεγονός που τελειώνει στη διάγνωση, αλλά συνεχής και δυναμική διεργασία. Όσο απομένουν νησίδια που περιέχουν ινσουλίνη, παραμένουν πιθανοί στόχοι, οπότε η ανοσολογική επίθεση συνεχίζεται, ομολογουμένως σε πολύ χαμηλή ένταση [4]. Ο χρόνιος αυτός χαρακτήρας είναι ωστόσο ενθαρρυντικός. Σημαίνει ότι μπορεί να υπάρχει παρατεταμένο παράθυρο στο οποίο τα επιζώντα βήτα κύτταρα θα μπορούσαν να προστατευθούν ή να σωθούν με θεραπεία.

Εντυπωσιακά, ναι. Η μελέτη Joslin Medalist εξέτασε ανθρώπους που ζουν με ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη 50 χρόνια ή περισσότερο. Μεγάλο ποσοστό τους παράγει ακόμη ανιχνεύσιμη ποσότητα C-πεπτιδίου, του μορίου που απελευθερώνεται μαζί με την ινσουλίνη. Αυτό αποδεικνύει ότι το σώμα φτιάχνει ακόμη μια πολύ μικρή ποσότητα δικής του ινσουλίνης. Κάποιοι από αυτούς απαντούν μάλιστα σε ένα γεύμα με άνοδο του C-πεπτιδίου. Αυτό ανέτρεψε την πεποίθηση ότι τα βήτα κύτταρα καταστρέφονται πλήρως και ομοιόμορφα [10].

Η εξέταση του παγκρέατος στους ανθρώπους αυτούς επιβεβαίωσε την παρατήρηση και σε επίπεδο ιστού: όλα τα παγκρέατα που εξετάστηκαν διατηρούσαν ινσουλινοπαραγωγά βήτα κύτταρα, μεμονωμένα ή σε μικρές ομάδες [10] [11]. Κάποια κύτταρα εμφάνιζαν τόσο σημεία κυτταρικού θανάτου όσο και σημεία διαίρεσης. Αυτό υποδηλώνει συνεχή ισορροπία ανάμεσα στην απώλεια και στην ανανέωση των βήτα κυττάρων, ακόμη και μετά από δεκαετίες νόσου. Η συνέπεια είναι βαθιά. Αν έστω και λίγα βήτα κύτταρα επιβιώνουν και ανανεώνονται επί δεκαετίες, στρατηγικές προστασίας ή πολλαπλασιασμού τους θα μπορούσαν να είναι χρήσιμες ακόμη και σε όσους έχουν πολυετή διαβήτη.

Υπάρχουν τρεις βάσιμοι λόγοι. Πρώτον, το πάγκρεας είναι επικίνδυνο όργανο για βιοψία, επειδή είναι γεμάτο πεπτικά ένζυμα. Μια τομή κινδυνεύει με διαφυγή παγκρεατικού υγρού, φλεγμονή του παγκρέατος και σημαντική αιμορραγία. Δεύτερον, η κηλιδωτή και λοβιδιακή κατανομή της ινσουλίτιδας σημαίνει ότι ένα μικρό δείγμα μπορεί εύκολα να πέσει σε ανέπαφη περιοχή και να δώσει τότε ψευδώς αρνητικό αποτέλεσμα. Μία μόνο βιοψία είναι επομένως μη διαγνωστική.

Τρίτον, η βιοψία είναι απλούστατα άχρηστη για τη διάγνωση, επειδή ο ΣΔ1 διαγιγνώσκεται κλινικά και επιβεβαιώνεται με εξετάσεις αίματος, όπως τα αυτοαντισώματα και η μέτρηση του C-πεπτιδίου. Οι σημερινές κατευθυντήριες οδηγίες στηρίζουν τη διάγνωση και τη σταδιοποίηση στα κλινικά σημεία, στη γλυκόζη και HbA1c, στα αυτοαντισώματα, και ποτέ στην εξέταση του παγκρεατικού ιστού [12]. Το να υποβάλλεις έναν ασθενή σε επικίνδυνη χειρουργική επέμβαση για να επιβεβαιώσεις κάτι που έχει ήδη απαντήσει μια εξέταση αίματος θα ήταν αδικαιολόγητο, οπότε η βιοψία παραμένει για την έρευνα.