Τα ειδικά αυτοαντισώματα του διαβήτη τύπου 1

Το αυτοαντίσωμα είναι μια πρωτεΐνη τύπου ανοσοσφαιρίνης, την οποία το ανοσοποιητικό σου σύστημα (τα Β λεμφοκύτταρα) παράγει ως μοριακό όπλο εναντίον των εισβολέων. Η ουσιαστική διαφορά από ένα κοινό αντίσωμα βρίσκεται στον στόχο του. Κανονικά τα αντισώματα αναγνωρίζουν ξένους παράγοντες, όπως βακτήρια ή ιούς. Το αυτοαντίσωμα όμως επιτίθεται σε μια δομή του ίδιου σου του σώματος, όπως μια πρωτεΐνη, ένα ένζυμο, έναν υποδοχέα ή ένα συστατικό ενός κυττάρου. Αυτή η σύγχυση ανάμεσα στο δικό και στο ξένο είναι η αιτία των αυτοάνοσων νοσημάτων [1].

Στην πράξη, τα αυτοαντισώματα σου χρησιμεύουν κυρίως ως δείκτες νόσου. Αν εμφανιστούν στο αίμα σου, σημαίνει ότι το ανοσοποιητικό σου ξεκίνησε μια αντίδραση στραμμένη εναντίον ενός δικού σου ιστού. Στον διαβήτη τύπου 1 τα αυτοαντισώματα δεν ευθύνονται για την καταστροφή των βήτα κυττάρων του παγκρέατος, την οποία πραγματοποιούν τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (αυτά που σκοτώνουν άμεσα), με τη στήριξη των βοηθητικών Τ λεμφοκυττάρων, των μακροφάγων και των δενδριτικών κυττάρων. Η παρουσία των αυτοαντισωμάτων δείχνει ότι η αυτοάνοση διεργασία υπάρχει. Επιτρέπει επίσης να διαγνωστεί ο διαβήτης τύπου 1 ακόμη και πριν ανέβει η γλυκόζη σου πάνω από τις φυσιολογικές τιμές [1].

Ο διαβήτης τύπου 1 είναι αυτοάνοσο νόσημα. Το ανοσοποιητικό σου σύστημα αναγνωρίζει κατά λάθος τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος (αυτά που παράγουν ινσουλίνη) ως απειλή και ξεκινά μάχη εναντίον τους [1]. Τα αυτοαντισώματα εμφανίζονται επειδή τα Β λεμφοκύτταρα (κύτταρα του ανοσοποιητικού) ενεργοποιούνται και αρχίζουν να παράγουν αντισώματα κατά δομών των βήτα κυττάρων ή ακόμη και κατά της ίδιας της ινσουλίνης. Η ακριβής αιτία αυτής της εσφαλμένης αντίδρασης δεν είναι πλήρως κατανοητή. Θεωρείται ότι υπάρχει συνδυασμός γενετικής προδιάθεσης (ιδίως του συστήματος HLA, ανθρώπινο λευκοκυτταρικό αντιγόνο) και ορισμένων περιβαλλοντικών εναυσμάτων. Σε αυτά περιλαμβάνονται ιογενείς λοιμώξεις, μεταβολές του εντερικού μικροβιώματος ή άλλες επιδράσεις που δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί επαρκώς.

Η εμφάνιση των αυτοαντισωμάτων δεν είναι ξαφνικό γεγονός. Μπορούν να εμφανιστούν αρκετούς μήνες ή χρόνια πριν παρουσιάσεις τις κλινικές εκδηλώσεις του διαβήτη τύπου 1. Το είδος και η σειρά εμφάνισης διαφέρουν πολύ από άτομο σε άτομο [2]. Αυτό το μεγάλο διάστημα ανάμεσα στην έναρξη της αυτοανοσίας και στην εμφάνιση της υπεργλυκαιμίας εξηγεί γιατί ο διαβήτης τύπου 1 έχει προκλινικά στάδια. Αν ανήκεις σε ομάδα υψηλού κινδύνου, ο έλεγχος αυτοαντισωμάτων μπορεί να εντοπίσει τη νόσο όσο τα βήτα κύτταρα λειτουργούν ακόμη σχεδόν φυσιολογικά.

Τα τέσσερα αυτοαντισώματα που αναγνωρίζονται διεθνώς ως οι τυποποιημένοι δείκτες του διαβήτη τύπου 1 είναι:

• τα αντισώματα κατά της ινσουλίνης (IAA)·
• τα αντισώματα κατά της αποκαρβοξυλάσης του γλουταμικού οξέος (GADA) — στραμμένα κυρίως κατά της ισομορφής GAD65 (μιας από τις δύο παραλλαγές του ενζύμου)·
• τα αντισώματα κατά της φωσφατάσης της τυροσίνης (IA-2A ή κατά του αντιγόνου 2 των νησιδίων)·
• τα αντισώματα κατά του μεταφορέα ψευδαργύρου 8 (ZnT8A) [3].

Αυτό είναι το πάνελ αντισωμάτων που συνιστάται τόσο για τον προσυμπτωματικό έλεγχο ατόμων υψηλού κινδύνου όσο και για την ταξινόμηση του διαβήτη στους ενήλικες, όταν υπάρχει υποψία αυτοάνοσου διαβήτη [4] [5].

Καθένα από τα τέσσερα αυτοαντισώματα αναγνωρίζει διαφορετικό στόχο μέσα στα βήτα κύτταρα του παγκρέατος, γι' αυτό και το πάνελ είναι συμπληρωματικό. Αν ένα αντίσωμα βγει αρνητικό, η θετικότητα των υπολοίπων μπορεί να αναπληρώσει την τεκμηρίωση της αυτοανοσίας. Από όλα, το GADA είναι το συχνότερο στους ενήλικες, ενώ το IAA εμφανίζεται πρώτο στα μικρά παιδιά. Το IA-2A δείχνει αυξημένο κίνδυνο ταχείας εξέλιξης προς υπεργλυκαιμία, και το ZnT8A είναι χρήσιμο ιδίως όταν απουσιάζουν τα άλλα τρία [6]. Όταν διερευνάς την αυτοάνοση φύση του διαβήτη, η εκτίμηση και των τεσσάρων αυτοαντισωμάτων μαζί σου δίνει τη μεγαλύτερη πιθανότητα επιβεβαίωσης της διάγνωσης.

Τα αντισώματα GADA είναι αυτοαντισώματα στραμμένα κατά του ενζύμου που ονομάζεται αποκαρβοξυλάση του γλουταμικού οξέος, το οποίο υπάρχει σε δύο κύριες μορφές, GAD65 και GAD67. Οι κλινικές εξετάσεις που χρησιμοποιούνται στην πράξη ανιχνεύουν κυρίως τα αντισώματα κατά της GAD65 [3]. Το ένζυμο αυτό βρίσκεται στα βήτα κύτταρα του παγκρέατος, αλλά και στους νευρώνες που παράγουν τον νευροδιαβιβαστή GABA. Γι' αυτό τα επίπεδα GADA μπορεί να είναι αυξημένα και σε λίγα σπάνια νευρολογικά νοσήματα, κάτι σημαντικό όταν ερμηνεύεται το αποτέλεσμά σου.

Στο πλαίσιο του διαβήτη τύπου 1, το GADA είναι το συχνότερα ανιχνευόμενο αυτοαντίσωμα στους ενήλικες και τείνει να παραμένει περισσότερο στο αίμα μετά τη διάγνωση [7]. Το GADA είναι το βασικό αυτοαντίσωμα που συνιστάται για τον έλεγχο ενηλίκων με υποψία διαβήτη τύπου 1, ως εξέταση πρώτης γραμμής. Αν έχεις ήδη διαβήτη και βρεθεί θετικό μόνο το GADA, χωρίς άλλα αυτοαντισώματα, η εξέλιξη προς εξάρτηση από την ινσουλίνη είναι συνήθως πιο αργή, αλλά ο ρυθμός διαφέρει πολύ από άτομο σε άτομο, και τη στιγμή έναρξης της ινσουλίνης την αποφασίζει ο γιατρός σου. Το προφίλ αυτό είναι χαρακτηριστικό της αυτοάνοσης μορφής διαβήτη τύπου 1 με έναρξη στην ενήλικη ζωή, που ονομάζεται LADA (λανθάνων αυτοάνοσος διαβήτης των ενηλίκων).

Τα αντισώματα IA-2A στρέφονται κατά ενός ενζύμου της κατηγορίας των φωσφατασών της τυροσίνης (γνωστού και ως αντιγόνο 2 των νησιδίων ή ICA512), που βρίσκεται στη μεμβράνη των εκκριτικών κοκκίων των βήτα κυττάρων. Τα εκκριτικά κοκκία είναι δομές μέσα στα βήτα κύτταρα που αποθηκεύουν την ινσουλίνη πριν απελευθερωθεί στο αίμα. Η καταστροφή των βήτα κυττάρων κατά την αυτοάνοση διεργασία εκθέτει την πρωτεΐνη αυτή στο ανοσοποιητικό, το οποίο αντιδρά παράγοντας IA-2A [3].

Το IA-2A έχει ιδιαίτερη κλινική σημασία, καθώς δείχνει ανεξάρτητο και αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης προς συμπτωματικό διαβήτη τύπου 1 (στάδιο 3) [8]. Γι' αυτόν τον λόγο, τα άτομα με μεμονωμένο IA-2A παρακολουθούνται όπως και εκείνα με πολλά αυτοαντισώματα. Το IA-2A είναι συχνότερο σε παιδιά και εφήβους παρά σε ενήλικες. Ο συνδυασμός του με GADA, IAA ή ZnT8A δείχνει προχωρημένη αυτοανοσία και μεγάλη πιθανότητα ταχείας εξέλιξης προς κλινικά εμφανή υπεργλυκαιμία [9].

Τα αντισώματα IAA είναι αυτοαντισώματα στραμμένα κατά της ινσουλίνης, της ορμόνης που παράγουν τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος. Η ιδιαιτερότητά τους είναι ότι ο στόχος τους είναι ταυτόχρονα και το τελικό προϊόν των κυττάρων που δέχονται την επίθεση, γεγονός που καθιστά το IAA άμεσο δείκτη της αυτοάνοσης αναγνώρισης της ινσουλίνης. Στο μικρό παιδί με γενετική προδιάθεση για διαβήτη τύπου 1, το IAA είναι συνήθως το πρώτο αυτοαντίσωμα που εμφανίζεται στο αίμα. Ενίοτε υπάρχει πολλά χρόνια πριν από την κλινική έναρξη της νόσου [2].

Ένα σημαντικό πρακτικό σημείο για σένα είναι ότι το IAA δεν μπορεί να μετρηθεί αξιόπιστα αφού ξεκινήσεις θεραπεία με ινσουλίνη. Η εξήγηση είναι ότι το σώμα σου παράγει φυσιολογικά αντισώματα κατά της εξωγενούς ινσουλίνης, τα οποία δεν διακρίνονται από τα πραγματικά αυτοάνοσα. Γι' αυτό ο έλεγχος IAA είναι χρήσιμος μόνο πριν από την έναρξη της ινσουλινοθεραπείας, ιδίως στα παιδιά ή στο πλαίσιο του προσυμπτωματικού ελέγχου για διαβήτη τύπου 1 [3].

Τα αντισώματα ZnT8A στοχεύουν μια πρωτεΐνη που ονομάζεται μεταφορέας ψευδαργύρου 8 και βρίσκεται στη μεμβράνη των κοκκίων ινσουλίνης των βήτα κυττάρων. Ο μεταφορέας αυτός έχει τον ρόλο να εισάγει ιόντα ψευδαργύρου στο εσωτερικό των κοκκίων, και ο ψευδάργυρος είναι απαραίτητος για την τοπική αποθήκευση της ινσουλίνης σε σταθερή κρυσταλλική μορφή. Τα αντισώματα ZnT8A δείχνουν ότι το ανοσοποιητικό αναγνώρισε αυτή την πρωτεΐνη ως στόχο, όχι ότι ο ίδιος ο μεταφορέας είναι ελαττωματικός [10].

Το ZnT8A είναι το πιο πρόσφατα ενταγμένο από τα τέσσερα τυποποιημένα αυτοαντισώματα, καθώς περιγράφηκε το 2007. Είναι ιδιαίτερα χρήσιμο κλινικά ως συμπληρωματική εξέταση. Μπορεί ο διαβήτης σου να μοιάζει με τύπου 1, αλλά τα GADA, IA-2A και IAA να είναι αρνητικά. Σε αυτή την περίπτωση, η παρουσία ZnT8A μπορεί να επιβεβαιώσει την αυτοάνοση φύση της νόσου σου [6]. Η ένταξη του ZnT8A στο τυπικό πάνελ αύξησε τη διαγνωστική ευαισθησία (το ποσοστό των πραγματικών περιπτώσεων που εντοπίζουν οι εξετάσεις), μειώνοντας τον αριθμό των περιπτώσεων που χαρακτηρίζονταν εσφαλμένα ως ιδιοπαθής διαβήτης τύπου 1 ή ως άτυπος διαβήτης τύπου 2.

Τα ειδικά αυτοαντισώματα του διαβήτη τύπου 1 έχουν υψηλή ειδικότητα (πολύ σπάνια δίνουν θετικά αποτελέσματα σε άτομα χωρίς τη νόσο). Ένα επιβεβαιωμένο θετικό αποτέλεσμα δείχνει, στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, αυτοάνοση διεργασία στραμμένη κατά των βήτα κυττάρων [6]. Όσο περισσότερα είναι τα θετικά αυτοαντισώματα, τόσο μεγαλύτερη η διαγνωστική αξία. Αν έχεις επίμονα δύο ή περισσότερα αυτοαντισώματα, η εξέλιξη προς κλινικά εμφανή διαβήτη τύπου 1 θεωρείται σχεδόν βέβαιη μακροπρόθεσμα. Αυτό ισχύει ακόμη κι αν η γλυκόζη είναι ακόμη φυσιολογική τη στιγμή της εξέτασης [9].

Από την άλλη, η ευαισθησία ενός μεμονωμένου αυτοαντισώματος είναι περιορισμένη, γι' αυτό ο έλεγχος γίνεται πάντα για ολόκληρο το τυποποιημένο πάνελ. Ένα μεμονωμένο θετικό αποτέλεσμα πρέπει να επιβεβαιώνεται με δεύτερη εξέταση, ιδανικά σε εργαστήριο που συμμετέχει στο διεθνές πρόγραμμα τυποποίησης του ελέγχου αυτοαντισωμάτων (Islet Autoantibody Standardization Program, IASP). Μπορείς να ρωτήσεις το εργαστήριο αν συμμετέχει στο πρόγραμμα αυτό. Η επιβεβαίωση είναι απαραίτητη επειδή σημαντικό ποσοστό παιδιών με ένα μόνο αυτοαντίσωμα μπορεί να αρνητικοποιηθεί σε επόμενη εξέταση [5]. Ο επανέλεγχος αυτός αποτρέπει τόσο την υποδιάγνωση όσο και τον εσφαλμένο χαρακτηρισμό ως διαβήτη τύπου 1 ενός ατόμου με ψευδώς θετικό αποτέλεσμα.

Ναι. Η παρουσία ενός παγκρεατικού αυτοαντισώματος στο αίμα σου δεν ισοδυναμεί με διάγνωση διαβήτη τύπου 1 και δεν εγγυάται ότι θα εμφανιστεί η νόσος. Σημαντικό ποσοστό ατόμων με ένα μόνο θετικό αυτοαντίσωμα, ιδίως στην παιδική ηλικία, αρνητικοποιείται αυτόματα στον επανέλεγχο, χωρίς ποτέ να εμφανιστεί διαβήτης. Ο κίνδυνος εξέλιξης εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, όπως ο αριθμός των αυτοαντισωμάτων, ο τίτλος τους (η ποσότητα), η ηλικία εμφάνισης, το είδος του αυτοαντισώματος και η γενετική προδιάθεση [11].

Αν έχεις επίμονα δύο ή περισσότερα αυτοαντισώματα, ο κίνδυνος εξέλιξης προς συμπτωματικό διαβήτη τύπου 1 είναι πολύ υψηλός μακροπρόθεσμα. Το διάστημα μέχρι την εμφάνιση της υπεργλυκαιμίας μπορεί όμως να είναι μήνες, χρόνια ή και δεκαετίες [9]. Αυτή η φάση αυτοανοσίας χωρίς κλινικά εμφανή διαβήτη ονομάζεται στάδιο 1 (με φυσιολογική γλυκόζη) ή στάδιο 2 (με δυσγλυκαιμία, δηλαδή τιμές γλυκόζης πάνω από το φυσιολογικό αλλά κάτω από το όριο του διαβήτη) του διαβήτη τύπου 1. Επιτρέπει στενή παρακολούθηση, που γίνεται μαζί με τον διαβητολόγο σου. Εκείνος αποφασίζει τι παρακολουθείται (γλυκόζη και γλυκιωμένη αιμοσφαιρίνη, δηλαδή η μέση γλυκόζη των τελευταίων μηνών) και σε ποια διαστήματα, και ερμηνεύει για σένα τα αποτελέσματα. Η παρακολούθηση αυτή σε βοηθά να αποφύγεις την απότομη έναρξη με διαβητική κετοξέωση όταν τελικά εμφανιστεί η υπεργλυκαιμία, όπως δείχνει η παρακάτω εικόνα [12].

Ναι, είναι δυνατόν. Ένα μικρό ποσοστό ασθενών με διαβήτη τύπου 1 δεν έχει ανιχνεύσιμο αυτοαντίσωμα τη στιγμή της διάγνωσης [13]. Ένας αρνητικός έλεγχος αυτοαντισωμάτων δεν αποκλείει τη διάγνωση διαβήτη τύπου 1, σε καμία ηλικία. Η υποψία παραμένει ισχυρή ιδίως αν είσαι κάτω των 35 ετών (το ηλικιακό όριο που χρησιμοποιούν οι κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση του διαβήτη τύπου 1 στους ενήλικες) και αν δεν έχεις κλινικά χαρακτηριστικά διαβήτη τύπου 2 ή μονογονιδιακού διαβήτη (σπάνιας μορφής διαβήτη που οφείλεται σε ένα μόνο αλλοιωμένο γονίδιο) [14].

Σε αυτή την περίπτωση η κλινική εικόνα, η ταχεία εξέλιξη προς εξάρτηση από την ινσουλίνη και το χαμηλό C-πεπτίδιο (δείκτης της ινσουλίνης που παράγει το σώμα σου) στρέφουν τη διάγνωση προς τον διαβήτη τύπου 1 [5]. Μερικές από αυτές τις περιπτώσεις θα μπορούσαν να εξηγηθούν από τα τεχνικά όρια των εξετάσεων. Τα αυτοαντισώματα μπορεί να υπάρχουν σε πολύ μικρές συγκεντρώσεις ή να στρέφονται κατά δομών (αντιγόνων) που δεν περιλαμβάνονται ακόμη στο τυπικό πάνελ. Η κατηγορία αυτή αντιστοιχεί στη μορφή που ονομάζεται ιδιοπαθής διαβήτης τύπου 1, όπου υπάρχει μόνιμη ινσουλινοπενία (το σώμα δεν παράγει πρακτικά καθόλου ινσουλίνη) και τάση για κετοξέωση, αλλά χωρίς ενδείξεις αυτοανοσίας [15].

Μερικές φορές. Τα επίπεδα των αυτοαντισωμάτων μπορούν να μειώνονται σταδιακά αφού λάβεις διάγνωση διαβήτη τύπου 1 σταδίου 3, και κάποια μπορεί να γίνουν μη ανιχνεύσιμα σε επόμενη εξέταση. Το φαινόμενο εξηγείται από την εξάντληση του αντιγόνου. Καθώς τα βήτα κύτταρά σου καταστρέφονται σχεδόν πλήρως, εξαφανίζεται η πηγή που διεγείρει το ανοσοποιητικό, και η παραγωγή αυτοαντισωμάτων μειώνεται [7]. Τα τέσσερα τυποποιημένα αυτοαντισώματα συμπεριφέρονται όμως διαφορετικά. Το GADA παραμένει περισσότερο, ενίοτε χρόνια ή δεκαετίες μετά τη διάγνωση, ενώ τα IA-2A και ZnT8A μειώνονται ταχύτερα.

Στην περίπτωση των αντισωμάτων IAA η κατάσταση είναι ιδιαίτερη. Αφού ξεκινήσεις ινσουλινοθεραπεία, το σώμα σου παράγει αντισώματα κατά της εξωγενούς ινσουλίνης. Αυτά δεν διακρίνονται από τα αρχικά αυτοάνοσα, οπότε η εξέταση δεν είναι πλέον ερμηνεύσιμη. Αυτή η δυναμική εξηγεί γιατί, αν θέλεις να διευκρινίσεις τον τύπο του διαβήτη μετά από αρκετά χρόνια ινσουλινοθεραπείας, το πάνελ αυτοαντισωμάτων δεν πρέπει να περιλαμβάνει IAA. Πάντως, ένα αρνητικό αποτέλεσμα δεν αποκλείει την αυτοάνοση προέλευση της νόσου.

Ναι. Η έρευνα στον τομέα της αυτοανοσίας του διαβήτη τύπου 1 έχει εντοπίσει αρκετά αυτοαντισώματα που δεν περιλαμβάνονται ακόμη στο τυποποιημένο πάνελ ρουτίνας, αλλά μελετώνται ενεργά. Ανάμεσά τους είναι τα αντισώματα κατά της τετρασπανίνης 7 (TSPAN7), μιας πρωτεΐνης των κοκκίων των βήτα κυττάρων συγγενικής με το αντιγόνο IA-2, και τα αντισώματα κατά της χρωμογρανίνης Α. Μελετώνται επίσης αυτοαντισώματα στραμμένα κατά νέων δομών των βήτα κυττάρων. Οι δομές αυτές δημιουργούνται από μεταβολές που συμβαίνουν με τον χρόνο σε ορισμένες πρωτεΐνες (σαν μια πρόωρη γήρανσή τους) [10].

Οι πρόσθετοι αυτοί δείκτες έχουν δύο στόχους. Ο πρώτος είναι να εντοπίζουν περιπτώσεις όπου υπάρχει διαβήτης τύπου 1, αλλά τα τέσσερα κλασικά αυτοαντισώματα είναι αρνητικά (η φαινομενικά ιδιοπαθής μορφή). Ο δεύτερος είναι να βελτιώσουν την εκτίμηση του κινδύνου εξέλιξης σε άτομα με ήδη επιβεβαιωμένη αυτοανοσία [15]. Προς το παρόν, οι εξετάσεις αυτές παραμένουν σε ερευνητικό επίπεδο. Είναι πιθανό τα επόμενα χρόνια ο κατάλογος των αυτοαντισωμάτων σε τρέχουσα χρήση να διευρυνθεί. Αυτό θα μπορεί να σου προσφέρει ασφαλέστερη διάγνωση και καλύτερη εκτίμηση του κινδύνου.