الأجسام المضادة الذاتية الخاصة بالسكري من النوع الأول

الجسم المضاد الذاتي بروتين من نوع الغلوبولين المناعي، ينتجه جهازك المناعي (الخلايا اللمفاوية البائية) كسلاح جزيئي ضد المعتدين. والفرق الجوهري عن الجسم المضاد المعتاد يكمن في هدفه. ففي الوضع الطبيعي تتعرف الأجسام المضادة على عوامل غريبة، كالبكتيريا أو الفيروسات. أما الجسم المضاد الذاتي فيهاجم بنية من بنى جسمك أنت، مثل بروتين أو إنزيم أو مستقبِل أو مكوّن من مكونات خلية. وهذا الخلط بين ما هو ذاتي وما هو غريب هو سبب أمراض المناعة الذاتية [1].

وعمليًا، تفيدك الأجسام المضادة الذاتية في المقام الأول بوصفها واسمات للمرض. فإذا ظهرت في دمك، فهذا يعني أن الجهاز المناعي بدأ تفاعلًا موجهًا ضد نسيج من أنسجتك. وفي السكري من النوع الأول، ليست الأجسام المضادة الذاتية مسؤولة عن تدمير خلايا بيتا في البنكرياس، إذ تقوم بذلك الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (التي تَقتل مباشرةً)، تساعدها الخلايا التائية المساعدة والبلاعم والخلايا التغصنية. ووجود الأجسام المضادة الذاتية يشير إلى قيام العملية المناعية الذاتية ويتيح تشخيص السكري من النوع الأول حتى قبل أن يرتفع سكر دمك فوق القيم الطبيعية [1].

السكري من النوع الأول مرض مناعي ذاتي. فجهازك المناعي يتعرف خطأً على خلايا بيتا في البنكرياس (تلك التي تنتج الأنسولين) بوصفها تهديدًا، ويبدأ معركة ضدها [1]. وتظهر الأجسام المضادة الذاتية لأن الخلايا اللمفاوية البائية (وهي خلايا في الجهاز المناعي) تُنشَّط فتبدأ في إنتاج أجسام مضادة ضد بنى من خلايا بيتا، أو حتى ضد الأنسولين نفسه. والسبب الدقيق لهذا التفاعل الخاطئ ليس موضحًا تمامًا. ويُفترض وجود مزيج من استعداد وراثي (وخاصةً نظام HLA, مستضد الكريات البيضاء البشرية) وبعض العوامل المُطلِقة من البيئة. ويتعلق الأمر بالعدوى الفيروسية، أو تغيرات الميكروبيوم المعوي، أو تأثيرات أخرى لم تُفهم بعد فهمًا كافيًا.

وظهور الأجسام المضادة الذاتية ليس حدثًا مفاجئًا. فقد تظهر قبل شهور أو سنوات من ظهور المظاهر السريرية للسكري من النوع الأول لديك. ونوعها وترتيب ظهورها يتفاوتان كثيرًا من شخص لآخر [2]. وهذه الفترة الطويلة بين بداية المناعة الذاتية وظهور ارتفاع سكر الدم تفسّر وجود مراحل قبل سريرية للسكري من النوع الأول. فإذا كان خطرك مرتفعًا، فقد يكشف قياس الأجسام المضادة الذاتية المرض وهو لا يزال في الطور الذي تعمل فيه خلايا بيتا عملًا شبه طبيعي.

الأجسام المضادة الذاتية الأربعة المعترف بها دوليًا بوصفها واسمات موحّدة للسكري من النوع الأول هي:

• الأجسام المضادة للأنسولين (IAA)؛
• الأجسام المضادة لنازعة كربوكسيل حمض الغلوتاميك (GADA) — وهي موجهة خاصةً ضد الشكل الإسوي GAD65 (أحد شكلي الإنزيم)؛
• الأجسام المضادة لفوسفاتاز التيروزين (IA-2A أو ضد المستضد الجزيري 2)؛
• الأجسام المضادة لناقل الزنك 8 (ZnT8A) [3].

وهذه هي لوحة الأجسام المضادة الموصى بها لتحرّي السكري من النوع الأول قبل ظهور الأعراض لدى الأشخاص ذوي الخطر المرتفع. وتُستخدم أيضًا لتصنيف السكري لدى البالغين، عند الاشتباه في سكري مناعي ذاتي [4] [5].

ويتعرف كل واحد من الأجسام المضادة الأربعة على هدف مختلف في خلايا بيتا البنكرياسية، وهو ما يجعل اللوحة متكاملة. فإذا جاء أحد الأجسام المضادة سلبيًا، فقد تعوّض إيجابية غيره في إثبات وجود المناعة الذاتية. وأكثرها شيوعًا لدى البالغين GADA، بينما يظهر IAA أبكر ما يظهر لدى صغار الأطفال. ويشير IA-2A إلى خطر مرتفع للتقدم السريع نحو ارتفاع سكر الدم، أما ZnT8A فمفيد خاصةً حين تغيب الأجسام الثلاثة الأخرى [6]. وعندما تبحث في الطبيعة المناعية الذاتية لسكريك، يمنحك التقييم المشترك للأجسام المضادة الأربعة أعلى احتمال لتأكيد التشخيص.

الأجسام المضادة GADA أجسام مضادة ذاتية موجهة ضد الإنزيم المسمى نازعة كربوكسيل حمض الغلوتاميك، وهو موجود في شكلين رئيسيين، GAD65 وGAD67. والفحوص السريرية المستخدمة عمليًا تكشف خاصةً الأجسام المضادة لـGAD65 [3]. ويوجد هذا الإنزيم في خلايا بيتا في البنكرياس، وكذلك في العصبونات التي تنتج الناقل العصبي GABA. ولهذا قد يرتفع مستوى GADA أيضًا في بضعة اضطرابات عصبية نادرة، وهو جانب مهم عند تفسير نتيجتك.

وفي سياق السكري من النوع الأول، يُعد GADA أكثر الأجسام المضادة الذاتية شيوعًا لدى البالغين، وأميلها إلى البقاء أطول مدة في الدم بعد التشخيص [7]. ويمثل GADA الجسم المضاد الذاتي الرئيسي الموصى به لفحص البالغين المشتبه في إصابتهم بالسكري من النوع الأول، فهو الفحص الأول. وإذا كان لديك سكري بالفعل ووجدت GADA إيجابيًا وحده، دون أجسام مضادة ذاتية أخرى، فإن التطور نحو الاعتماد على الأنسولين يكون عادةً أبطأ، لكن الوتيرة تختلف كثيرًا من شخص لآخر، ويحدد طبيبك موعد بدء الأنسولين. وهذا النمط سمة الشكل المناعي الذاتي من سكري البالغين، المسمى LADA (السكري المناعي الذاتي الكامن لدى البالغين).

الأجسام المضادة IA-2A موجهة ضد إنزيم من فئة فوسفاتاز التيروزين (يُسمى أيضًا المستضد الجزيري 2 أو ICA512)، يقع على غشاء الحبيبات الإفرازية في خلايا بيتا. والحبيبات الإفرازية بنى داخل خلايا بيتا تخزّن الأنسولين قبل إطلاقه في الدم. وتدمير خلايا بيتا ضمن العملية المناعية الذاتية يعرّض هذا البروتين للجهاز المناعي، فيتفاعل بإنتاج IA-2A [3].

ولـIA-2A دلالة سريرية خاصة، إذ يشير إلى خطر مستقل ومرتفع للتقدم نحو السكري من النوع الأول العَرَضي (المرحلة 3) [8]. ولهذا السبب تُتابَع حالات IA-2A المعزول كما تُتابَع حالات وجود عدة أجسام مضادة ذاتية. وIA-2A أكثر شيوعًا لدى الأطفال والمراهقين منه لدى البالغين. واجتماعه مع GADA أو IAA أو ZnT8A يشير إلى مناعة ذاتية متقدمة واحتمال مرتفع للتطور السريع نحو ارتفاع سكر دم ظاهر سريريًا [9].

الأجسام المضادة IAA أجسام مضادة ذاتية موجهة ضد الأنسولين، وهو الهرمون الذي تنتجه خلايا بيتا في البنكرياس. وخصوصيتها أن هدفها هو أيضًا المنتج النهائي للخلايا المعتدى عليها، وهو ما يجعل IAA واسمًا مباشرًا للتعرف المناعي الذاتي على الأنسولين. وعند الطفل الصغير ذي الاستعداد الوراثي للسكري من النوع الأول، يكون IAA عادةً أول جسم مضاد ذاتي يظهر في الدم. وأحيانًا يكون موجودًا قبل البداية السريرية للمرض بسنوات كثيرة [2].

وثمة جانب عملي مهم لك، وهو أن IAA لا يمكن قياسه قياسًا موثوقًا بعد أن تبدأ العلاج بالأنسولين. والتفسير أن جسمك ينتج طبيعيًا أجسامًا مضادة ضد الأنسولين الخارجي، ولا يمكن تمييزها عن الأجسام المضادة الذاتية نفسها. ولهذا السبب لا يفيد قياس IAA إلا قبل بدء العلاج بالأنسولين، وخاصةً لدى الأطفال أو في سياق تحرّي السكري من النوع الأول قبل ظهور الأعراض [3].

تستهدف الأجسام المضادة ZnT8A بروتينًا يُسمى ناقل الزنك 8، موجودًا في غشاء حبيبات الأنسولين في خلايا بيتا. ودور هذا الناقل إدخال أيونات الزنك إلى داخل الحبيبات، والزنك ضروري لتخزين الأنسولين موضعيًا في صورة متبلورة مستقرة. والأجسام المضادة ZnT8A تدل على أن الجهاز المناعي تعرّف على هذا البروتين بوصفه هدفًا، لا على أن الناقل معطوب [10].

وZnT8A أحدث ما أُدرج بين الأجسام المضادة الذاتية الأربعة الموحّدة، إذ وُصف عام 2007. وله فائدة سريرية خاصة بوصفه فحصًا مكمّلًا. فقد يبدو سكريك من النوع الأول، بينما تكون GADA وIA-2A وIAA سلبية. وفي هذه الحالة قد يؤكد وجود ZnT8A الطبيعة المناعية الذاتية لمرضك [6]. وإدراج ZnT8A في اللوحة القياسية رفع الحساسية التشخيصية (نسبة الحالات الحقيقية التي تكشفها الفحوص)، فقلّل عدد الحالات التي تُصنَّف خطأً سكريًا من النوع الأول مجهول السبب أو سكريًا من النوع الثاني غير نمطي.

للأجسام المضادة الذاتية الخاصة بالسكري من النوع الأول نوعية مرتفعة (فنادرًا جدًا ما تعطي نتائج إيجابية لدى أشخاص بلا مرض). والنتيجة الإيجابية المؤكَّدة تدل في الغالبية العظمى من الحالات على عملية مناعية ذاتية موجهة ضد خلايا بيتا [6]. وكلما زاد عدد الأجسام المضادة الذاتية الإيجابية، ارتفعت القيمة التشخيصية. فإذا كان لديك جسمان مضادان ذاتيان أو أكثر بشكل مستمر، عُدّ التطور نحو سكري من النوع الأول ظاهر سريريًا شبه مؤكد على المدى الطويل. ويبقى ذلك صحيحًا حتى لو كان سكر الدم لا يزال طبيعيًا وقت الفحص [9].

ومن جهة أخرى، فحساسية جسم مضاد ذاتي واحد محدودة، ولهذا يُجرى الفحص دائمًا للوحة الموحّدة كاملةً. والنتيجة الإيجابية المفردة يجب تأكيدها بفحص ثانٍ، ويُفضَّل في مختبر مشارك في البرنامج الدولي لتوحيد فحص الأجسام المضادة الذاتية (بالإنجليزية Islet Autoantibody Standardization Program، واختصارًا IASP). ويمكنك أن تسأل المختبر إن كان مشاركًا في هذا البرنامج. والتأكيد ضروري لأن جزءًا مهمًا من الأطفال ذوي الجسم المضاد الذاتي الواحد قد يعودون إلى السلبية في الفحوص اللاحقة [5]. وإعادة الفحص هذه تمنع نقص التشخيص كما تمنع تصنيف شخص ذي نتيجة إيجابية كاذبة خطأً على أنه مصاب بالسكري من النوع الأول.

نعم. فوجود جسم مضاد ذاتي جزيري في دمك لا يعادل تشخيص السكري من النوع الأول ولا يضمن ظهور المرض. وجزء مهم من الأشخاص الذين لديهم جسم مضاد ذاتي واحد إيجابي، وخاصةً في الطفولة، يعودون تلقائيًا إلى السلبية في الفحوص المتكررة، دون أن يظهر السكري أبدًا. ويعتمد خطر التقدم لديك على عدة عوامل، مثل عدد الأجسام المضادة الذاتية الموجودة، وعيارها (كميتها)، والعمر الذي تظهر فيه، ونوع الجسم المضاد الذاتي، والاستعداد الوراثي [11].

وإذا كان لديك بشكل مستمر جسمان مضادان ذاتيان أو أكثر، فخطر تطورك نحو سكري من النوع الأول عَرَضي مرتفع جدًا على المدى الطويل. غير أن المدة حتى ظهور ارتفاع سكر الدم قد تكون شهورًا أو سنوات أو حتى عقودًا [9]. ويُسمى طور المناعة الذاتية هذا دون سكري ظاهر سريريًا المرحلة 1 (مع سكر دم طبيعي) أو المرحلة 2 (مع خلل سكر الدم، أي قيم لسكر الدم فوق الطبيعي لكن دون عتبة السكري) من السكري من النوع الأول. وهو يتيح لك متابعة دقيقة، تجري مع طبيبك المختص بالسكري. فهو يحدد ما الذي يُتابَع (سكر الدم والسكر التراكمي، أي متوسط سكر الدم في الشهور الأخيرة) وبأي فاصل زمني، وهو أيضًا من يفسّر لك النتائج. وهذه المتابعة تساعدك على تجنب البداية المفاجئة بـالحماض الكيتوني السكري، حين يظهر ارتفاع سكر الدم في النهاية، كما يبيّن الشكل أدناه [12].

نعم، هذا ممكن. فجزء صغير من مرضى السكري من النوع الأول ليس لديهم أي جسم مضاد ذاتي قابل للكشف وقت التشخيص [13]. والنتيجة السلبية للأجسام المضادة الذاتية لا تستبعد تشخيص السكري من النوع الأول لديك، أيًا كان عمرك. ويبقى الاشتباه قويًا خاصةً إذا كنت دون 35 سنة (عتبة العمر المستخدمة في الإرشادات لتشخيص السكري من النوع الأول لدى البالغين) وإذا لم تكن لديك ملامح سريرية للسكري من النوع الثاني أو للسكري أحادي الجين (وهو شكل نادر من السكري، ينتج عن جين واحد متغيّر) [14].

وفي هذه الحالة توجّه الصورة السريرية، والتطور السريع نحو الاعتماد على الأنسولين، والمستوى المنخفض من الببتيد C (وهو شاهد على الأنسولين الذي ينتجه الجسم)، التشخيصَ نحو السكري من النوع الأول [5]. وقد يُفسَّر جزء من هذه الحالات بالحدود التقنية للفحوص. فقد تكون الأجسام المضادة الذاتية موجودة بتراكيز صغيرة جدًا، أو موجهة ضد بنى (مستضدات) لم تُدرج بعد في اللوحة القياسية. وتوافق هذه الفئة الشكل المسمى السكري من النوع الأول مجهول السبب، حيث يوجد عوز دائم في الأنسولين (فالجسم لم يعد ينتج أنسولينًا تقريبًا) وميل إلى الحماض الكيتوني، لكن دون أدلة على مناعة ذاتية [15].

أحيانًا. فقد ينخفض مستوى الأجسام المضادة الذاتية تدريجيًا بعد أن تتلقى تشخيص السكري من النوع الأول في المرحلة 3، وقد يصبح بعضها غير قابل للكشف في الفحوص اللاحقة. ويُفسَّر هذا بنفاد المستضدات. فمع تدمير خلايا بيتا لديك تدميرًا شبه كامل، يزول المصدر الذي يحفّز الجهاز المناعي، فيقل إنتاج الأجسام المضادة الذاتية [7]. غير أن للأجسام المضادة الذاتية الأربعة الموحّدة سلوكًا مختلفًا. فـGADA يبقى أطول مدة، أحيانًا سنوات أو عقودًا بعد التشخيص، بينما ينخفض IA-2A وZnT8A أسرع.

أما في حالة الأجسام المضادة IAA فالوضع خاص. فبعد أن تبدأ العلاج بالأنسولين، ينتج جسمك أجسامًا مضادة ضد الأنسولين الخارجي، ولا يمكن تمييزها عن الأجسام المضادة الذاتية الأولية، ولهذا لم يعد الفحص قابلًا للتفسير. وهذه الديناميكية تفسّر لماذا، إذا أردت توضيح نوع السكري بعد سنوات عديدة من العلاج بالأنسولين، لا ينبغي أن يشمل قياس الأجسام المضادة الذاتية فحص IAA. ومع ذلك، فالنتيجة السلبية لا تستبعد المنشأ المناعي الذاتي للمرض.

نعم. فقد حدّد البحث في مجال المناعة الذاتية في السكري من النوع الأول عدة أجسام مضادة ذاتية لم تُدرج بعد في اللوحة الموحّدة الروتينية، لكنها تُدرس دراسةً نشطة. ومن بينها الأجسام المضادة للتتراسبانين 7 (TSPAN7)، وهو بروتين في حبيبات خلايا بيتا قريب من المستضد IA-2، والأجسام المضادة للكروموغرانين A. وتُدرس أيضًا أجسام مضادة ذاتية موجهة ضد بنى جديدة في خلايا بيتا. وتتكوّن هذه البنى بتغيرات تطرأ مع الوقت على بعض البروتينات، أشبه بشيخوخة مبكرة لها [10].

ولهذه الواسمات الإضافية غرضان. الأول تحديد الحالات التي يوجد فيها السكري من النوع الأول بينما تكون الأجسام المضادة الأربعة التقليدية سلبية (الشكل الذي يبدو مجهول السبب). والثاني تحسين تقدير خطر التقدم لدى الأشخاص الذين تأكدت لديهم المناعة الذاتية [15]. وفي الوقت الحاضر تبقى هذه الفحوص على مستوى البحث. ومن المرجح أن تتسع في السنوات المقبلة قائمة الأجسام المضادة الذاتية المستخدمة عمليًا. وهذا ما سيتيح لك تشخيصًا أكثر يقينًا وتقييمًا أفضل للخطر.