المحاكاة الجزيئية في السكري من النوع الأول

المحاكاة الجزيئية مفهوم مفاده أن عاملًا خارجيًا (فيروسًا أو بكتيريا أو طفيليًا) قد يحمل على سطحه شُدفًا بروتينية قصيرة (تسمى الحواتم). وهذه الشُّدف تشبه بعض مناطق البروتينات في الأنسجة البشرية. والجهاز المناعي يتعرف على الغزاة بقراءة هذه الشُّدف القصيرة كذلك. وأحيانًا يتشارك حاتم جرثومي وحاتم من الجسم نفسه تشابهًا كبيرًا بما يكفي. وعندها قد تهاجم الأضداد واللمفاويات التائية المنشَّطة ضد الجرثوم خطأً خلايا الجسم نفسه — وهو ضرب من «النيران الصديقة» [1].

وتبدأ الآلية بعد العدوى الحادة، حين ينتج الجهاز المناعي نسائل من اللمفاويات التائية والبائية نوعيةً ضد الجرثوم المعتدي. فإن تعرّف مستقبِل اللمفاويات التائية أو أضداد اللمفاويات البائية على شدفة من بروتين ذاتي أيضًا، صار الهجوم مناعيًا ذاتيًا. وفي الجوهر، «يرتدي الجرثوم قناعًا» يشبه بروتينًا ذاتيًا، فلا يعود الجهاز المناعي يميّز تمييزًا صحيحًا ما يخصه مما هو غريب. ومع ذلك، ففي ظهور السكري من النوع الأول، تبقى المحاكاة الجزيئية آليةً معقولة، لا شاملة، كما يبيّن الشكل أدناه [1].

للجسم مستويان من الأمان يمنعان الجهاز المناعي من مهاجمة خلاياه. الأول هو التحمل المركزي، في الغدة الصعترية، حيث «تذهب اللمفاويات التائية إلى المدرسة» في الطفولة. فهناك، تحت سيطرة بروتين AIRE ‏(Autoimmune Regulator)، تعرض الخلايا الظهارية في الغدة الصعترية على اللمفاويات التائية الفتية آلاف البروتينات الذاتية، بما فيها الأنسولين ومستضدات أخرى من خلايا بيتا. ثم تُستبعَد اللمفاويات التائية التي تتفاعل مع البروتينات الذاتية. وطفرات جين AIRE تُحدث متلازمة APECED (اعتلال الغدد الصماء المتعدد المناعي الذاتي مع داء المبيضات وحثل الأديم الظاهر)، وقد يظهر فيها سكري مناعي ذاتي كذلك، وهو دليل على أن التحمل المركزي جوهري.

والمستوى الثاني هو التحمل المحيطي: إذ تكبح اللمفاويات التائية التنظيمية أي لمفاوية تائية ذاتية التفاعل أفلتت من شبكة الأمان الأولى في الغدة الصعترية. ولدى الأشخاص القابلين وراثيًا، قد تفشل شبكتا الأمان معًا. وأقوى خطر وراثي يأتي من منطقة HLA (مستضد الكريات البيضاء البشرية) (مجموعة الجينات التي تُري الجهاز المناعي أي شُدف بروتينية يفحص) على الصبغي 6، وخاصةً التركيبتين المسميتين DR3-DQ2 وDR4-DQ8. والتفاعل المتصالب — أي الحالة التي تتعرف فيها اللمفاويات التائية نفسها أو الأضداد نفسها على شدفة جرثومية وشدفة ذاتية معًا — هو الجسر بين عدوى عادية والمناعة الذاتية.

الأجسام المضادة الذاتية الأربعة التي تعرّف المناعة الذاتية في السكري من النوع الأول هي الأضداد المضادة للأنسولين (IAA)، والمضادة لنازعة كربوكسيل حمض الغلوتاميك (GAD، الشكل ذو الكتلة 65 كيلودالتون — والكيلودالتون وحدة تُقاس بها أحجام البروتينات)، والمضادة لفوسفاتاز التيروزين (IA-2)، والمضادة لناقل الزنك 8 (ZnT8). وهذه الأجسام المضادة الذاتية لا تهاجم خلايا بيتا ولا تدمّرها، لكن البروتينات نفسها هدف للمفاويات التائية ذاتية التفاعل، التي تصل إلى البنكرياس لتدمير خلايا بيتا. وتوجد أوجه تشابه في التسلسل بين حواتم فيروسية وكل واحد من هذه البروتينات [2].

وأكثر الفيروسات دراسةً بوصفها مُطلقات محتملة عبر المحاكاة هي فيروس كوكساكي B، وفيروس الروتا، وفيروسات معوية أخرى (الفيروس الصدوي، والفيروس المعوي B)، والفيروس المضخم للخلايا، وفيروس الحصبة الألمانية (في العدوى الخلقية)، وفيروس النكاف، وSARS-CoV-2. ومفهوم الحواتم ذات التسلسلات المتشابهة يشير إلى شُدف قصيرة من الأحماض الأمينية (5–15 حمضًا أمينيًا عادةً)، مشتركة بين بروتين فيروسي ومستضد ذاتي بنكرياسي. وهذه الأوجه من التشابه تخلق ظاهرة المحاكاة الجزيئية [2].

فيروس كوكساكي B (وخاصةً CVB4) أكثر الفيروسات المعوية دراسةً في إمراضية السكري من النوع الأول. وبروتينه 2C يحوي تسلسلًا قصيرًا من الأحماض الأمينية يشبه شبهًا لافتًا حاتمًا من GAD، المستضد الذاتي الرئيس لخلية بيتا. وهذا التسلسل شديد الحفظ في سلالات CVB4 المختلفة وفي مجموعة كوكساكي B الفرعية كلها. فيتكرر التعرض له على الأرجح مرات عدة على امتداد الحياة. وفضلًا عن ذلك، يتوافق التسلسل توافقًا جيدًا جدًا مع جزيء HLA-DR3، مما يشجّع تنشيط اللمفاويات التائية ذاتية التفاعل المضادة لـ GAD [3].

وفي أثناء العدوى، تعالج الخلايا العارضة للمستضد البروتين 2C وتعرض الشدفة المسؤولة عن المحاكاة، مع HLA-DR3، على اللمفاويات التائية CD4+ (التي تنسّق الاستجابة المناعية). فتتكاثر هذه وتصل إلى البنكرياس، حيث تتعرف على ببتيد GAD65 الذاتي بوصفه عدوًا. ثم تحرر إنترفيرون-غاما وتستدعي لمفاويات سامة للخلايا CD8+، وهي التي تدمّر خلايا بيتا. ومعظم المتعرضين لكوكساكي B لا يصابون بالسكري من النوع الأول، لأن الأثر يعتمد على وجود نمط HLA المناسب (DR3) وعلى تصادف عوامل أخرى لا تزال مجهولة [3].

فيروس الروتا من أشيع أسباب التهاب المعدة والأمعاء لدى الأطفال. وعلى سطحه بروتين (VP7) فيه منطقة تشبه كثيرًا جدًا جزءًا من بروتين IA-2 في خلايا بيتا البنكرياسية. وكلتا الشدفتين (من VP7 ومن IA-2) ترتبطان بجزيء HLA-DR4 وتتعرف عليهما اللمفاويات التائية تعرفًا متطابقًا تمامًا عبر مستقبِلها المخصص. وفضلًا عن ذلك، في VP7 منطقة مشابهة لـ GAD أيضًا، فهو يحاكي مستضدين ذاتيين بنكرياسيين معًا (GAD وIA-2) [4].

وقد ارتبط فيروس الروتا بظهور الأجسام المضادة الذاتية النوعية للسكري من النوع الأول لدى الأطفال، والتهاب المعدة والأمعاء بفيروس الروتا يظهر عمومًا في السنوات الأولى من العمر. ويبدو أن برامج التطعيم ضد فيروس الروتا ترتبط بمعدل إصابة أقل بالسكري من النوع الأول لدى الأطفال. غير أن النتائج إرشادية محضة حتى الآن وغير متسقة عالميًا، فيجب أن يبقى التفسير حذرًا. والآلية تبقى حتى الآن ارتباطًا، لا سببيةً مثبتة [4] [5].

نعم، على مستوى التسلسل. حددت تحليلات عدة أُجريت على الحاسوب (معلوماتية حيوية، وتسمى كذلك «in silico») مناطق مشتركة بين بعض بروتينات SARS-CoV-2 (وخاصةً البروتين الشوكي على سطح الفيروس والقفيصة النووية، وهي الغلاف البروتيني حول المادة الوراثية) وبعض البروتينات البشرية، بما فيها مستضدات في مجال الغدد الصماء. وفي المختبر، تتفاعل الأضداد وحيدة النسيلة البشرية المضادة للبروتين الشوكي والمضادة للبروتين النووي تفاعلًا متصالبًا مع عشرات المستضدات النسيجية البشرية، دون أن يُعرف حتى الآن إن كان لذلك أي تبعة على الصحة. وفي المختبر أيضًا، أصاب SARS-CoV-2 مباشرةً خلايا بيتا بشرية، التي تحمل المستقبِلات التي يستعملها الفيروس للدخول إلى الخلية (ACE2 وTMPRSS2). والعدوى تغيّر شكل الخلية، وتقلل حبيبات الأنسولين، وتخفض إفراز الأنسولين المحرَّض بالغلوكوز [6] [7].

وفي جائحة كوفيد-19، أبلغت سجلات عدة عن ارتفاع في الحالات الجديدة من السكري من النوع الأول. لكن ثمة دراسات أظهرت أن جزءًا مهمًا من الحالات كان في الواقع شيئًا آخر. فقد كان الأمر ارتفاع سكر دم عابرًا بسبب الإجهاد، أو سكريًا سابقًا غير مكتشف، أو آثارًا للعلاج بالكورتيكوستيرويدات المعطى للأشكال الشديدة. ولدى SARS-CoV-2 قدرة نظرية على الإسهام في المناعة الذاتية النوعية للسكري من النوع الأول، بالمحاكاة الجزيئية والعدوى المباشرة. غير أن الأدلة على أنه قد يُطلق سكريًا مناعيًا ذاتيًا من النوع الأول لدى الأشخاص القابلين لا تزال أولية وقيد البحث [6].

ليس بعد. تبقى المحاكاة الجزيئية فرضيةً بدعم جزئي، لا سببيةً مثبتة إثباتًا كاملًا. ومن الحجج المؤيدة دراسات تُظهر أوجه تشابه بنيوية بين أجزاء من الفيروسات وأجزاء من البروتينات البشرية. وقد كُشفت لدى المرضى لمفاويات تائية وأضداد متفاعلة تصالبيًا، تتفاعل مع الفيروس ومع بعض البنى الذاتية معًا. وحجج أخرى تأتي من ارتباطات وبائية بين العدوى بالفيروسات المعوية، والحصبة الألمانية الخلقية، وفيروسات أخرى، وبين ظهور الأجسام المضادة الذاتية النوعية للسكري من النوع الأول لدى الأطفال بتواتر أكبر [2].

غير أن القيود مهمة. فالسببية يصعب إثباتها، لأن العدوى الفيروسية تظهر قبل البداية السريرية بسنوات عدة. وفضلًا عن ذلك، فمعظم المتعرضين لا يصابون بالسكري من النوع الأول. فمثلًا، يصيب فيروس كوكساكي B وفيروس الروتا كل أطفال العالم تقريبًا، لكن أقليةً منهم فقط تبلغ المناعة الذاتية. والمحاكاة الجزيئية ضرورية على الأرجح في بعض الحالات، لكنها لا تكفي وحدها. فعليها أن تعمل مع القابلية الوراثية (HLA)، وخلل التحمل المناعي، وعوامل بيئية أخرى، كالميكروبيوتا المعوية [2] [8].