Molekuláris mimikri az 1-es típusú cukorbetegségben

A molekuláris mimikri az az elképzelés, amely szerint egy külső kórokozó (vírus, baktérium vagy parazita) rövid fehérjetöredékeket (epitópokat) hordozhat a felszínén. Ezek a töredékek hasonlítanak az emberi szövetek fehérjéinek bizonyos szakaszaira. Az immunrendszer részben e rövid töredékek leolvasásával ismeri fel a betolakodókat. Olykor egy mikrobiális epitóp és a szervezet saját fehérjéinek egyik epitópja elég erősen hasonlít egymásra. A kórokozó ellen aktivált antitestek és T-limfociták ilyenkor tévedésből a szervezet saját sejtjeit is megtámadhatják — ez a „baráti tűz” egy formája [1].

A folyamat az akut fertőzés után indul, amikor az immunrendszer a támadó kórokozó ellen specifikus T- és B-limfocita-klónokat hoz létre. Ha a T-limfocita receptora vagy a B-limfociták antitestjei a szervezet valamelyik saját fehérjéjének töredékét is felismerik, a támadás autoimmunná válik. Lényegében a kórokozó olyan „maszkot visel”, amely a szervezet egyik saját fehérjéjére hasonlít. Az immunrendszer ezután már nem tudja helyesen megkülönböztetni, mi a sajátja és mi az idegen. Mindezzel együtt az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásában a molekuláris mimikri elfogadható, de nem általános érvényű mechanizmus, ahogy az alábbi ábra mutatja [1].

A szervezetnek két biztonsági szintje van, amely megakadályozza, hogy az immunrendszer a saját sejtjeit támadja. Az első a centrális tolerancia, a csecsemőmirigyben, ahová a T-limfociták gyermekkorban „iskolába járnak”. Ott az AIRE fehérje (Autoimmune Regulator) irányítása alatt a csecsemőmirigy hámsejtjei a szervezet több ezer saját fehérjéjét mutatják be a fiatal T-limfocitáknak, köztük az inzulint és a béta-sejtek más antigénjeit. A szervezet saját fehérjéire reagáló T-limfocitákat ezután kiiktatják. Az AIRE gén mutációi APECED-szindrómát okoznak (autoimmun polyendocrinopathia candidiasissal és ektodermális dystrophiával), amelyben autoimmun cukorbetegség is megjelenhet, ami bizonyítja, hogy a centrális tolerancia nélkülözhetetlen.

A második szint a perifériás tolerancia: a regulátor T-limfociták elnyomnak minden olyan autoreaktív T-limfocitát, amely kicsúszott a csecsemőmirigy első biztonsági hálójából. Genetikailag fogékony embereknél mindkét háló csődöt mondhat. A legerősebb genetikai kockázat a 6-os kromoszóma HLA-régiójából ered (ez a géncsoport mutatja meg az immunrendszernek, mely fehérjetöredékeket kell megvizsgálnia), különösen a DR3-DQ2 és a DR4-DQ8 nevű kombinációkból. A keresztreaktivitás — az a helyzet, amelyben ugyanazok a T-limfociták vagy ugyanazok az antitestek felismernek egy mikrobiális és egy saját töredéket is — a híd egy közönséges fertőzés és az autoimmunitás között.

Az 1-es típusú cukorbetegség autoimmunitását meghatározó négy autoantitest az inzulin elleni antitest (IAA), a glutaminsav-dekarboxiláz elleni antitest (GAD, a 65 kDa tömegű forma — a kilodalton az az egység, amelyben a fehérjék méretét mérik), a tirozin-foszfatáz elleni antitest (IA-2) és a 8-as cinktranszporter elleni antitest (ZnT8). Ezek autoantitestek nem támadják és nem pusztítják el a béta-sejteket. Ugyanezek a fehérjék viszont célpontjai azoknak az autoreaktív T-limfocitáknak, amelyek eljutnak a hasnyálmirigybe, és elpusztítják a béta-sejteket. A vírusepitópok és e fehérjék mindegyike között vannak szekvenciahasonlóságok [2].

A mimikri útján ható lehetséges kiváltó tényezőként legtöbbet vizsgált vírusok a Coxsackie B vírus, a rotavírus, más enterovírusok (echovírus, B enterovírus), a citomegalovírus, a rubeolavírus (veleszületett fertőzésben), a mumpszvírus és a SARS-CoV-2. A hasonló szekvenciájú epitópok gondolata olyan rövid aminosavszakaszokra utal (általában 5–15 aminosav), amelyek közösek egy vírusfehérje és egy hasnyálmirigy-autoantigén között. Ezek a hasonlóságok hozzák létre a molekuláris mimikri jelenségét [2].

A Coxsackie B vírus (különösen a CVB4) a legtöbbet vizsgált enterovírus az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásában. A 2C fehérjéje olyan rövid aminosav-szekvenciát tartalmaz, amely feltűnően hasonlít a béta-sejt fő autoantigénjének, a GAD-nak egy epitópjára. Ez a szekvencia erősen konzervált a különböző CVB4 törzsek között és az egész coxsackie B-szerű alcsoportban. Az expozíció ezért valószínűleg többször is ismétlődik egy élet során. Ráadásul a szekvencia különösen jól illeszkedik a HLA-DR3 molekulához, ami kedvez az autoreaktív GAD-ellenes T-limfociták aktiválódásának [3].

A fertőzés során az antigénbemutató sejtek feldolgozzák a 2C fehérjét, és a mimikriért felelős töredéket a HLA-DR3-mal együtt bemutatják a CD4+ T-limfocitáknak (ezek hangolják össze az immunválaszt). Ezek elszaporodnak, és eljutnak a hasnyálmirigybe, ahol a szervezet saját GAD65 peptidjét ellenségként ismerik fel. Ekkor gamma-interferont bocsátanak ki, és odahívják a citotoxikus CD8+ limfocitákat, amelyek azután elpusztítják a béta-sejteket. A Coxsackie B vírusnak kitett emberek többségénél nem alakul ki 1-es típusú cukorbetegség. A hatás attól függ, hogy megvan-e a megfelelő HLA-altípus (DR3), és további, ma még ismeretlen tényezőktől [3].

A rotavírus a gyermekkori gyomor-bél hurut egyik leggyakoribb oka. Felszínén olyan fehérjét (VP7) hordoz, amelynek egyik szakasza nagyon hasonlít a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben lévő IA-2 fehérje egy részletére. Mindkét töredék (a VP7-é és az IA-2-é) a HLA-DR4 molekulához kötődik, és a T-limfociták a saját receptorukon át pontosan ugyanúgy ismerik fel őket. Ráadásul a VP7-nek van egy GAD-hoz hasonló szakasza is, így egyszerre két hasnyálmirigy-autoantigént (GAD és IA-2) utánoz [4].

A rotavírust összefüggésbe hozták az 1-es típusú cukorbetegségre jellemző autoantitestek megjelenésével gyermekeknél, és a rotavírusos gyomor-bél hurut általában az élet első éveiben fordul elő. A rotavírus elleni oltási programok úgy tűnik, alacsonyabb gyermekkori 1-es típusú cukorbetegség-előfordulással járnak együtt. Az eredmények egyelőre csak tájékoztató jellegűek, és világszerte nem egységesek, ezért az értelmezésnek óvatosnak kell maradnia. A mechanizmus egyelőre összefüggés marad, nem bizonyított ok [4] [5].

Igen, szekvencia szintjén. Több számítógépes (bioinformatikai, más néven „in silico”) elemzés azonosított olyan szakaszokat, amelyek közösek egyes SARS-CoV-2 fehérjék (különösen a vírus felszínén lévő tüskefehérje és a nukleokapszid, vagyis a genetikai állományt körülvevő fehérjeburok) és emberi fehérjék között, köztük endokrin antigénekkel. Laboratóriumban a tüskefehérje és a nukleoprotein elleni humán monoklonális antitestek több tucat emberi szöveti antigénnel keresztreagálnak, anélkül hogy egyelőre tudnánk, van-e ennek bármilyen egészségügyi következménye. Szintén laboratóriumban a SARS-CoV-2 közvetlenül megfertőzte az emberi béta-sejteket, amelyek hordozzák azokat a receptorokat, amelyeken át a vírus a sejtbe jut (ACE2 és TMPRSS2). A fertőzés megváltoztatja a sejt alakját, csökkenti az inzulinszemcséket, és mérsékli a glükóz által kiváltott inzulinelválasztást [6] [7].

A COVID-19-járvány idején több nyilvántartás számolt be az 1-es típusú cukorbetegség új eseteinek növekedéséről. Más vizsgálatok azonban kimutatták, hogy ezeknek az eseteknek jelentős része valójában más volt. Átmeneti stressz okozta hiperglikémiát, fel nem ismert, már meglévő cukorbetegséget vagy a súlyos formákra adott kortikoszteroid-kezelés hatását jelentették. A SARS-CoV-2 elméletileg képes hozzájárulni az 1-es típusú cukorbetegségre jellemző autoimmunitáshoz, molekuláris mimikri és közvetlen fertőzés útján. Az a bizonyíték, hogy fogékony embereknél autoimmun 1-es típusú cukorbetegséget válthat ki, egyelőre előzetes és további kutatás tárgya [6].

Még nem. A molekuláris mimikri részben alátámasztott feltevés marad, nem teljesen bizonyított ok. A mellette szóló érvek közé tartoznak azok a vizsgálatok, amelyek szerkezeti hasonlóságot mutatnak vírusrészletek és emberi fehérjerészletek között. Betegekben kimutattak keresztreagáló T-limfocitákat és antitesteket, amelyek a vírussal és a szervezet egyes saját szerkezeteivel is reagálnak. További érvek járványtani összefüggésekből származnak: az enterovírus-fertőzések, a veleszületett rubeola és más vírusok kapcsolatban állnak azzal, hogy gyermekeknél gyakrabban jelennek meg az 1-es típusú cukorbetegségre jellemző autoantitestek [2].

A korlátok azonban jelentősek. Az okozati kapcsolatot nehéz igazolni, mert a vírusfertőzések több évvel a klinikai kezdet előtt zajlanak. Ráadásul a kitett emberek többségénél nem alakul ki 1-es típusú cukorbetegség. A Coxsackie B vírus és a rotavírus például a világ szinte minden gyermekét megfertőzi, mégis csak egy kisebbség jut el az autoimmunitásig. A molekuláris mimikri egyes esetekben valószínűleg szükséges, de önmagában nem elégséges. Együtt kell hatnia a genetikai fogékonysággal (HLA, humán leukocita-antigén), az immuntolerancia zavaraival és más környezeti tényezőkkel, például a bélmikrobiotával [2] [8].