Il mimetismo molecolare nel diabete di tipo 1

Il mimetismo molecolare è il concetto secondo cui un agente esterno (un virus, un batterio o un parassita) può portare sulla propria superficie brevi frammenti proteici (chiamati epitopi). Questi frammenti assomigliano ad alcune regioni delle proteine dei tessuti umani. Il sistema immunitario riconosce gli invasori anche leggendo questi brevi frammenti. A volte un epitopo microbico e un epitopo delle proteine dell'organismo si somigliano abbastanza. Gli anticorpi e i linfociti T attivati contro il microbo possono allora attaccare per errore anche le cellule del corpo — una forma di “fuoco amico” [1].

Il meccanismo inizia dopo l'infezione acuta, quando il sistema immunitario produce cloni di linfociti T e B specifici contro il microbo aggressore. Se il recettore dei linfociti T o gli anticorpi dei linfociti B riconoscono anche un frammento di una proteina dell'organismo, l'attacco diventa autoimmune. In sostanza il microbo “indossa una maschera” che assomiglia a una proteina propria del corpo. Il sistema immunitario non riesce più a distinguere correttamente ciò che gli appartiene da ciò che è estraneo. Anche così, nello sviluppo del diabete di tipo 1 il mimetismo molecolare è un meccanismo plausibile ma non universale, come mostra la figura qui sotto [1].

Il corpo ha due livelli di sicurezza che impediscono al sistema immunitario di attaccare le proprie cellule. Il primo è la tolleranza centrale, nel timo, dove i linfociti T “vanno a scuola” durante l'infanzia. Lì, sotto il controllo della proteina AIRE (Autoimmune Regulator), le cellule epiteliali del timo presentano ai giovani linfociti T migliaia di proteine dell'organismo, tra cui l'insulina e altri antigeni delle cellule beta. I linfociti T che reagiscono alle proteine proprie vengono poi eliminati. Le mutazioni del gene AIRE causano la sindrome APECED (poliendocrinopatia autoimmune con candidiasi e distrofia ectodermica), in cui può comparire anche un diabete autoimmune: la prova che la tolleranza centrale è essenziale.

Il secondo livello è la tolleranza periferica: i linfociti T regolatori sopprimono ogni linfocita T autoreattivo sfuggito alla prima rete di sicurezza nel timo. Nelle persone geneticamente predisposte entrambe le reti possono cedere. Il rischio genetico più forte viene dalla regione HLA (antigene leucocitario umano) (il gruppo di geni che mostra al sistema immunitario quali frammenti proteici ispezionare) sul cromosoma 6, in particolare le combinazioni chiamate DR3-DQ2 e DR4-DQ8. La cross-reattività — la situazione in cui gli stessi linfociti T o gli stessi anticorpi riconoscono sia un frammento microbico sia uno proprio del corpo — è il ponte tra un'infezione comune e l'autoimmunità.

I quattro autoanticorpi che definiscono l'autoimmunità nel diabete di tipo 1 sono gli anticorpi anti-insulina (IAA), anti-decarbossilasi dell'acido glutammico (GAD, la forma con massa di 65 kDa — kilodalton, l'unità con cui si misura la dimensione delle proteine), anti-tirosina fosfatasi (IA-2) e anti-trasportatore dello zinco 8 (ZnT8). Questi autoanticorpi non attaccano né distruggono le cellule beta. Le stesse proteine sono però il bersaglio dei linfociti T autoreattivi che raggiungono il pancreas e distruggono le cellule beta. Esistono somiglianze di sequenza tra epitopi virali e ciascuna di queste proteine [2].

I virus più studiati come possibili fattori scatenanti attraverso il mimetismo sono il Coxsackievirus B, il rotavirus, altri enterovirus (echovirus, enterovirus B), il citomegalovirus, il virus della rosolia (nell'infezione congenita), il virus della parotite e il SARS-CoV-2. L'idea di epitopi con sequenze simili si riferisce a brevi tratti di amminoacidi (di solito 5–15) condivisi tra una proteina virale e un autoantigene pancreatico. Queste somiglianze creano il fenomeno del mimetismo molecolare [2].

Il virus Coxsackie B (soprattutto CVB4) è l'enterovirus più studiato nella patogenesi del diabete di tipo 1. La sua proteina 2C contiene una breve sequenza amminoacidica che assomiglia in modo sorprendente a un epitopo della GAD, il principale autoantigene della cellula beta. Questa sequenza è molto conservata tra i diversi ceppi di CVB4 e in tutto il sottogruppo coxsackie B-simile. L'esposizione si ripete quindi probabilmente più volte nel corso della vita. Inoltre la sequenza si adatta particolarmente bene alla molecola HLA-DR3, il che favorisce l'attivazione di linfociti T autoreattivi anti-GAD [3].

Durante l'infezione le cellule presentanti l'antigene elaborano la proteina 2C e presentano il frammento responsabile del mimetismo, insieme all'HLA-DR3, ai linfociti T CD4+ (quelli che coordinano la risposta immunitaria). Questi si moltiplicano e raggiungono il pancreas, dove riconoscono come nemico il peptide GAD65 del corpo. Rilasciano allora interferone-gamma e richiamano i linfociti citotossici CD8+, che sono quelli che distruggono le cellule beta. La maggior parte delle persone esposte al Coxsackie B non sviluppa il diabete di tipo 1. L'effetto dipende dall'avere il sottotipo HLA giusto (DR3) e da altri fattori ancora sconosciuti [3].

Il rotavirus è una delle cause più frequenti di gastroenterite nei bambini. Sulla sua superficie porta una proteina (VP7) con una regione che assomiglia molto a una porzione della proteina IA-2 delle cellule beta pancreatiche. Entrambi i frammenti (di VP7 e di IA-2) si legano alla molecola HLA-DR4 e vengono riconosciuti esattamente allo stesso modo dai linfociti T tramite il loro recettore dedicato. Inoltre VP7 ha anche una regione simile alla GAD, quindi imita contemporaneamente due autoantigeni pancreatici (GAD e IA-2) [4].

Il rotavirus è stato associato alla comparsa di autoanticorpi specifici del diabete di tipo 1 nei bambini, e la gastroenterite da rotavirus si verifica in genere nei primi anni di vita. I programmi di vaccinazione contro il rotavirus sembrano associati a una minore incidenza di diabete di tipo 1 nei bambini. I risultati finora sono solo indicativi e non coerenti in tutto il mondo, quindi l'interpretazione deve restare prudente. Il meccanismo resta, per ora, un'associazione più che una causa dimostrata [4] [5].

Sì, a livello di sequenza. Diverse analisi al computer (bioinformatiche, dette anche “in silico”) hanno individuato regioni condivise tra alcune proteine del SARS-CoV-2 (soprattutto la proteina spike sulla superficie del virus e il nucleocapside, l'involucro proteico attorno al materiale genetico) e proteine umane, compresi antigeni endocrini. In laboratorio, anticorpi monoclonali umani anti-spike e anti-nucleoproteina cross-reagiscono con decine di antigeni tissutali umani, senza che finora si sappia se questo abbia conseguenze sulla salute. Sempre in laboratorio, il SARS-CoV-2 ha infettato direttamente cellule beta umane, che portano i recettori usati dal virus per entrare nella cellula (ACE2 e TMPRSS2). L'infezione altera la morfologia della cellula, riduce i granuli di insulina e diminuisce la secrezione insulinica stimolata dal glucosio [6] [7].

Durante la pandemia di COVID-19 diversi registri hanno segnalato un aumento dei nuovi casi di diabete di tipo 1. Altri studi hanno però mostrato che una quota importante di questi casi era in realtà altro. Si trattava di iperglicemia da stress transitoria, di un diabete preesistente non individuato o degli effetti della terapia con corticosteroidi somministrata per le forme gravi. Il SARS-CoV-2 ha la capacità teorica di contribuire all'autoimmunità specifica del diabete di tipo 1, attraverso il mimetismo molecolare e l'infezione diretta. Le prove che possa innescare un diabete di tipo 1 autoimmune nelle persone predisposte sono finora preliminari e ancora oggetto di ricerca [6].

Non ancora. Il mimetismo molecolare resta un'ipotesi con sostegno parziale, non una causa pienamente dimostrata. Tra gli argomenti a favore ci sono studi che mostrano somiglianze strutturali tra porzioni di virus e porzioni di proteine umane. Nei pazienti sono stati individuati linfociti T e anticorpi cross-reattivi, che reagiscono sia con il virus sia con alcune strutture proprie del corpo. Altri argomenti vengono dalle associazioni epidemiologiche: le infezioni da enterovirus, la rosolia congenita e altri virus sono collegati a una comparsa più frequente di autoanticorpi specifici del diabete di tipo 1 nei bambini [2].

I limiti sono però importanti. La causalità è difficile da dimostrare, perché le infezioni virali avvengono diversi anni prima dell'esordio clinico. Inoltre la maggior parte delle persone esposte non sviluppa il diabete di tipo 1. Per esempio il Coxsackievirus B e il rotavirus infettano quasi tutti i bambini del mondo, eppure solo una minoranza arriva all'autoimmunità. Il mimetismo molecolare è probabilmente necessario in alcuni casi, ma da solo non basta. Deve agire insieme alla suscettibilità genetica (HLA), ai difetti di tolleranza immunitaria e ad altri fattori ambientali, come il microbiota intestinale [2] [8].