Molekularna mimikrija kod dijabetesa tipa 1

Molekularna je mimikrija zamisao prema kojoj vanjski uzročnik (virus, bakterija ili nametnik) može na svojoj površini nositi kratke ulomke bjelančevina (zvane epitopi). Ti ulomci nalikuju određenim područjima bjelančevina u ljudskim tkivima. Imunosni sustav napadače dijelom prepoznaje čitajući te kratke ulomke. Katkad mikrobni epitop i epitop vlastitih bjelančevina tijela dijele dovoljno jaku sličnost. Protutijela i T-limfociti pokrenuti protiv mikroba tada mogu pogreškom napasti i vlastite stanice tijela — oblik „prijateljske vatre” [1].

Mehanizam počinje nakon akutne infekcije, kad imunosni sustav stvori klonove T- i B-limfocita posebnih za mikroba napadača. Ako receptor T-limfocita ili protutijela B-limfocita prepoznaju i ulomak jedne od vlastitih bjelančevina tijela, napad postaje autoimun. U biti, mikrob „nosi masku” koja nalikuje jednoj od vlastitih bjelančevina tijela. Imunosni sustav tada više ne može ispravno razlikovati što je njegovo od onoga što je strano. Pa ipak, u razvoju dijabetesa tipa 1 molekularna je mimikrija vjerojatan, ali ne i sveopći mehanizam, kao što pokazuje slika ispod [1].

Tijelo ima dvije sigurnosne razine koje sprječavaju imunosni sustav da napadne vlastite stanice. Prva je središnja podnošljivost, u timusu, gdje T-limfociti u djetinjstvu „idu u školu”. Ondje, pod nadzorom bjelančevine AIRE (Autoimmune Regulator), epitelne stanice timusa mladim T-limfocitima predočuju tisuće vlastitih bjelančevina tijela, uključujući inzulin i druge antigene beta-stanica. T-limfociti koji reagiraju na vlastite bjelančevine tijela zatim se uklone. Mutacije gena AIRE uzrokuju sindrom APECED (autoimuna poliendokrinopatija s kandidijazom i ektodermalnom distrofijom), u kojem se može pojaviti i autoimuni dijabetes, što je dokaz da je središnja podnošljivost ključna.

Druga je razina periferna podnošljivost: regulacijski T-limfociti potiskuju svaki autoreaktivan T-limfocit koji je izmakao prvoj sigurnosnoj mreži u timusu. U genetski sklonih osoba obje sigurnosne mreže mogu zakazati. Najjači genetski rizik dolazi iz područja HLA (humani leukocitni antigen) (skupine gena koja imunosnom sustavu pokazuje koje ulomke bjelančevina treba pregledati) na kromosomu 6, osobito iz kombinacija zvanih DR3-DQ2 i DR4-DQ8. Unakrsna reaktivnost — stanje u kojem isti T-limfociti ili ista protutijela prepoznaju i mikrobni ulomak i jedan od vlastitih — most je između obične infekcije i autoimunosti.

Četiri autoprotutijela koja određuju autoimunost kod dijabetesa tipa 1 jesu protutijela protiv inzulina (IAA), protiv dekarboksilaze glutaminske kiseline (GAD, oblik mase 65 kDa — kilodaltona, jedinice u kojoj se mjeri veličina bjelančevina), protiv tirozinske fosfataze (IA-2) i protiv prijenosnika cinka 8 (ZnT8). Ta autoprotutijela ne napadaju niti uništavaju beta-stanice. Iste su bjelančevine ipak meta autoreaktivnih T-limfocita koji dođu u gušteraču i unište beta-stanice. Postoje sličnosti u slijedu između virusnih epitopa i svake od tih bjelančevina [2].

Virusi koji se najviše proučavaju kao mogući okidači mimikrijom jesu Coxsackievirus B, rotavirus, drugi enterovirusi (ehovirus, enterovirus B), citomegalovirus, virus rubeole (u prirođenoj infekciji), virus zaušnjaka i SARS-CoV-2. Zamisao epitopa sa sličnim slijedom odnosi se na kratke nizove aminokiselina (obično 5–15 aminokiselina) zajedničke virusnoj bjelančevini i gušteračnom autoantigenu. Te sličnosti stvaraju pojavu molekularne mimikrije [2].

Virus Coxsackie B (osobito CVB4) najproučavaniji je enterovirus u nastanku dijabetesa tipa 1. Njegova bjelančevina 2C sadrži kratak slijed aminokiselina koji zapanjujuće nalikuje epitopu GAD, glavnog autoantigena beta-stanice. Taj je slijed vrlo očuvan među različitim sojevima CVB4 i u cijeloj podskupini nalik coxsackieju B. Izloženost mu se stoga tijekom života vjerojatno ponavlja nekoliko puta. Uz to slijed osobito dobro pristaje molekuli HLA-DR3, što pogoduje pokretanju autoreaktivnih T-limfocita protiv GAD [3].

Tijekom infekcije stanice koje predočuju antigen obrade bjelančevinu 2C i ulomak odgovoran za mimikriju, zajedno s HLA-DR3, predoče T-limfocitima CD4+ (onima koji usklađuju imunosni odgovor). Oni se umnože i dođu u gušteraču, gdje vlastiti peptid GAD65 prepoznaju kao neprijatelja. Zatim otpuštaju interferon gama i pozivaju citotoksične limfocite CD8+, koji su ti koji uništavaju beta-stanice. Većina osoba izloženih Coxsackieju B ne razvije dijabetes tipa 1. Učinak ovisi o tome imaš li pravu podvrstu HLA (DR3) i o drugim čimbenicima koji su još nepoznati [3].

Rotavirus je jedan od najčešćih uzroka gastroenteritisa u djece. Na svojoj površini nosi bjelančevinu (VP7) s područjem koje jako nalikuje dijelu bjelančevine IA-2 u beta-stanicama gušterače. Oba se ulomka (iz VP7 i iz IA-2) vežu na molekulu HLA-DR4 i T-limfociti ih preko svog namjenskog receptora prepoznaju posve jednako. Uz to VP7 ima i područje slično GAD, pa istodobno oponaša dva gušteračna autoantigena (GAD i IA-2) [4].

Rotavirus je povezan s pojavom autoprotutijela svojstvenih dijabetesu tipa 1 u djece, a rotavirusni se gastroenteritis uglavnom javlja u prvim godinama života. Čini se da su programi cijepljenja protiv rotavirusa povezani s manjom učestalošću dijabetesa tipa 1 u djece. Ishodi su zasad samo okvirni i nisu ujednačeni u svijetu, pa tumačenje mora ostati oprezno. Mehanizam zasad ostaje povezanost, a ne dokazan uzrok [4] [5].

Da, na razini slijeda. Nekoliko je računalnih analiza (bioinformatičkih, zvanih i „in silico”) prepoznalo područja zajednička nekim bjelančevinama SARS-CoV-2 (osobito šiljastoj bjelančevini na površini virusa i nukleokapsidi, bjelančevinskoj ovojnici oko genetskog materijala) i ljudskim bjelančevinama, uključujući endokrine antigene. U laboratoriju ljudska monoklonska protutijela protiv šiljaste bjelančevine i protiv nukleoproteina unakrsno reagiraju s desetcima antigena ljudskih tkiva, a zasad se ne zna ima li to ikakvu posljedicu za zdravlje. Također u laboratoriju SARS-CoV-2 izravno je zarazio ljudske beta-stanice, koje nose receptore kojima virus ulazi u stanicu (ACE2 i TMPRSS2). Infekcija mijenja građu stanice, smanjuje inzulinske granule i snižava lučenje inzulina potaknuto glukozom [6] [7].

Tijekom pandemije bolesti COVID-19 nekoliko je registara prijavilo porast novih slučajeva dijabetesa tipa 1. Druga su istraživanja ipak pokazala da je važan dio tih slučajeva zapravo bio nešto drugo. Predstavljali su prolaznu stresnu hiperglikemiju, neotkrivenu ranije postojeću šećernu bolest ili učinke liječenja kortikosteroidima danih zbog teških oblika. SARS-CoV-2 teorijski može pridonijeti autoimunosti svojstvenoj dijabetesu tipa 1, molekularnom mimikrijom i izravnom infekcijom. Dokazi da u sklonih osoba može pokrenuti autoimuni dijabetes tipa 1 zasad su početni i još se istražuju [6].

Još ne. Molekularna mimikrija ostaje pretpostavka s djelomičnom potporom, a ne posve dokazan uzrok. Među razlozima u prilog jesu istraživanja koja pokazuju građevne sličnosti između dijelova virusa i dijelova ljudskih bjelančevina. U pacijenata su otkriveni unakrsno reaktivni T-limfociti i protutijela, koji reagiraju i s virusom i s nekim vlastitim strukturama. Drugi razlozi dolaze iz epidemioloških povezanosti: infekcije enterovirusima, prirođena rubeola i drugi virusi povezani su s češćom pojavom autoprotutijela svojstvenih dijabetesu tipa 1 u djece [2].

Ograničenja su ipak važna. Uzročnost je teško pokazati jer se virusne infekcije događaju nekoliko godina prije kliničkog početka. Uz to, većina izloženih osoba ne razvije dijabetes tipa 1. Primjerice, Coxsackievirus B i rotavirus zaraze gotovo svu djecu na svijetu, a ipak samo manjina dođe do autoimunosti. Molekularna je mimikrija u nekim slučajevima vjerojatno nužna, ali sama nije dovoljna. Mora djelovati zajedno s genetskom sklonošću (HLA), s pogreškama imunosne podnošljivosti i s drugim okolišnim čimbenicima, poput crijevne mikrobiote [2] [8].