Širenje autoimunog odgovora kod dijabetesa tipa 1

Širenje autoimunog odgovora u međunarodnoj je medicinskoj literaturi poznato kao „epitope spreading”. Imunosni sustav počinje prepoznavanjem jednog jedinog ulomka beta-stanice, a zatim postupno širi svoj napad. Napad najprije obuhvati i druge dijelove iste bjelančevine isprva prepoznate kao neprijatelj (širenje unutar molekule), a zatim obuhvati nove, posve druge bjelančevine (širenje među molekulama). To objašnjava zašto se nakon mjeseci ili godina u krvi može otkriti više autoprotutijela, koja se pridodaju postupno [1].

Taj proces nije puka slučajnost, nego izravna posljedica neprekidnog uništavanja beta-stanica. Kad stanice umiru, otpuštaju unutarstanične bjelančevine koje uobičajeno ne dolaze u dodir s imunosnim sustavom. Te su „skrivene” bjelančevine vrlo nadražujuće za imunosni sustav i postaju nove mete, pojačavajući autoimuni odgovor. Prisutnost više autoprotutijela upućuje na zreliji i uznapredovaliji autoimuni proces, a ne samo na slučajno poklapanje pozitivnih nalaza [2].

Broj autoprotutijela s vremenom raste jer je uništavanje beta-stanica spor i napredujući proces. U svakom stadiju imunosni sustav susreće nove antigene otpuštene iz zahvaćenih stanica. Uz to, stanični stres izaziva kemijske promjene bjelančevina, koje na kraju mogu izgledati vrlo drukčije od svog početnog stanja i tako nadražiti imunosni sustav (neoantigeni). Imunosni ih sustav tada tretira kao strane mete i počinje protiv njih stvarati sve više autoprotutijela [2].

Taj mehanizam objašnjava zašto prva pretraga može prepoznati jedno jedino autoprotutijelo, dok ponovljene pretrage nakon 6, 12 ili 24 mjeseca mogu prepoznati još jedno ili dva. Jednom pokrenut, proces se sam održava: što su beta-stanice više zahvaćene, to više antigena (struktura koje imunosni sustav prepoznaje) postaje vidljivo, pa se autoimuni repertoar širi. Zato međunarodne smjernice preporučuju povremenu ponovnu procjenu autoprotutijela [3].

Međunarodna kohortna istraživanja, poput TEDDY, BABYDIAB, DAISY i DIPP, opisala su tipičan redoslijed pojavljivanja. Ne nalazi se u svakoga, ali se ponavlja dovoljno često da bude korisno u praksi. Serokonverzija, prva pojava autoprotutijela, rijetka je ispod dobi od 6 mjeseci. U djece s velikim genetskim rizikom prvo se protutijelo obično pojavi već u prvoj godini života. U malog djeteta prvo se pojavi protutijelo protiv inzulina (IAA). U adolescenata i mladih odraslih najčešće se nalazi GADA (autoprotutijela protiv dekarboksilaze glutaminske kiseline, GAD65) [4].

Autoprotutijela protiv tirozinske fosfataze (IA-2A) i protiv prijenosnika cinka 8 (ZnT8A) obično se pojave nakon što neko drugo autoprotutijelo već postoji (rijetko se pojavljuju sama). Sklona su pridodavanju u kasnijim stadijima, upućujući na uznapredovao autoimuni proces i na blizak klinički početak, osobito kad je riječ o IA-2A. Prosječan razmak od prvog do drugog autoprotutijela uglavnom je kratak, nekoliko mjeseci, nakon čega se širenje usporava (treće se pojavi tek teško) [4].

U malog djeteta protutijela protiv inzulina (IAA) često se pojave prva zbog osobitog spoja imunosnih i genetskih čimbenika. Djeca koja naslijede haplotip HLA-DR4-DQ8 imaju povećan rizik da razviju IAA kao prvo autoprotutijelo. Ta genetska podvrsta olakšava predočavanje ulomaka izvedenih iz proinzulina autoreaktivnim T-limfocitima. U praksi „platforma” HLA (humani leukocitni antigen) imunosnom sustavu pokazuje ulomke (pro)inzulina, pa se imunosni odgovor potom usredotoči upravo na inzulin [5].

Uz genetiku, imunosni je sustav malog djeteta još u razvoju i uči razlikovati „vlastito” od „nevlastitog”. Beta-stanice djelatno stvaraju inzulin, pa izlaganje imunosnog sustava ulomcima te bjelančevine u ranjivom imunosnom okruženju može pokrenuti poseban autoimuni odgovor. Zato je vrlo rana pojava autoprotutijela (ispod 3 godine) povezana s većim rizikom. Napredovanje prema kliničkom dijabetesu tipa 1 (stadij 3) također je brže [5].

U adolescenata i odraslih GADA se češće pojavi prva jer na nju utječe drukčije genetsko i imunosno okruženje. Haplotip HLA-DR3-DQ2 povlašteno je povezan s autoimunim profilom u kojem prevladavaju autoprotutijela protiv GAD65 (GADA). GAD65 je oblik dekarboksilaze glutamata od 65 kDa (kilodaltona, jedinice koja pokazuje „težinu” molekule). Enzim se izražava i u beta-stanicama gušterače i u nekim neuronima u mozgu. Ta genetska inačica potiče povlašteno predočavanje ulomaka izvedenih iz GAD65 T-limfocitima [6].

GADA je najmanje posebna od autoprotutijela protiv otočića (onih usmjerenih protiv gušteračnih otočića, gdje se nalaze beta-stanice) jer je povezana i s drugim autoimunim bolestima, poput autoimunog tireoiditisa ili celijakije. Brzina napredovanja autoimunog odgovora protiv beta-stanica u odraslih obično je sporija i manje žestoka nego u malog djeteta. GADA se može godinama zadržati kao jedino autoprotutijelo, a napredovanje prema kliničkom dijabetesu tipa 1 (stadij 3) može se rastegnuti na desetljeća. Taj spor tijek objašnjava latentni autoimuni dijabetes odraslih (LADA), gdje je GADA često jedini pozitivan biljeg.

Broj autoprotutijela koja su istodobno pozitivna ima vrlo jasno prognostičko značenje. Jedno pozitivno autoprotutijelo predstavlja raznoliku skupinu, koja obuhvaća i osobe u kojih će autoimunost napredovati i osobe s prolaznom autoimunošću, koje nikad neće razviti dijabetes tipa 1. Prisutnost dvaju ili više potvrđenih autoprotutijela određuje preklinički stadij 1 (uz normalnu glukozu u krvi) i stadij 2 (uz predijabetes) dijabetesa tipa 1. Tri istodobno pozitivna autoprotutijela znače zreo autoimuni proces, s bržim napredovanjem prema stadiju 3 [7].

Važna je pojedinost da se izdvojena prisutnost IA-2A (protutijela protiv tirozinske fosfataze) zasad tretira kao rizik jednak prisutnosti 2 ili više autoprotutijela. To odražava činjenicu da se IA-2A obično pojavi kasno u autoimunom nizu i upućuje na uznapredovalo uništavanje beta-stanica. Općenito se napredovanje iz stadija 1 u stadij 3 procjenjuje na otprilike 30% nakon 5 godina i 85% nakon 15 godina [3].

Prisutnost dvaju ili više potvrđenih autoprotutijela nagovješćuje dijabetes tipa 1 izvanredno točno (otprilike 85% rizika kroz 15 godina). Označava prijelaz iz moguće povratne autoimunosti (jedno autoprotutijelo) u učvršćenu autoimunu bolest. Rizik od napredovanja u dijabetes tipa 1 stadija 3 uz dva autoprotutijela približava se 100%, ali tek kroz cijeli život: povrh onih otprilike 85% viđenih nakon 15 godina, u preostalih osoba početak može doći tek desetljećima poslije. Ta krivulja rizika broj autoprotutijela čini najsnažnijim pokazateljem dijabetesa tipa 1 dostupnim u klinici [8].

Skok s 1 na 2 ili više autoprotutijela najvažniji je prognostički prijelaz u prekliničkom dijabetesu tipa 1. Odražava širenje autoimunog odgovora i potonji napredujući gubitak mase beta-stanica. Upravo se zato osobe s dva ili više autoprotutijela moraju pomno pratiti. Za njih postoje i terapije koje mogu odgoditi napredovanje, poput teplizumaba, monoklonskog protutijela koje se daje infuzijom i odobreno je za osobe od najmanje 8 godina koje su u stadiju 2 (dva ili više autoprotutijela i predijabetes). Njegova se dostupnost ipak jako razlikuje od zemlje do zemlje. Njihovo rano prepoznavanje smanjuje i rizik od dijabetičke ketoacidoze u trenutku kliničke dijagnoze dijabetesa tipa 1 (stadij 3) [8].

Da, posve je moguće godinama ostati s jednim pozitivnim autoprotutijelom, bez napredovanja prema kliničkom dijabetesu tipa 1. Taj je tijek češći u starije djece, adolescenata i osobito u odraslih. Čimbenici koji nagovješćuju manji rizik jesu viša dob pri serokonverziji, nizak titar i neutralna podloga HLA [9].

Upravo zato što je to stanje raznoliko, preporučuje se povremena ponovna procjena, u razmacima od 6 mjeseci do 3 godine, ovisno o dobi i o vrsti autoprotutijela. Važna je iznimka IA-2A, koji se i sam danas smatra jednakim riziku koji nose dva autoprotutijela. Pomno praćenje onih sa stabilnom autoimunošću daje vrijeme za edukaciju i za sprječavanje teških komplikacija na početku [3].

Da, autoprotutijela mogu nestati nakon što su se pojavila. Ta se pojava naziva seroreverzija i nalazi se osobito u osoba s jednim autoprotutijelom, s niskim titrom i s višom dobi pri serokonverziji. Većina seroreverzija nastupi u prve dvije godine nakon prve pojave autoprotutijela (serokonverzije). Nasuprot tome, nestanak je autoprotutijela u osoba s dva ili više autoprotutijela vrlo rijedak. Kad se jednom dosegne preklinički stadij 1, autoimuni je proces uglavnom nepovratan [10].

Seroreverzija smanjuje, ali ne uklanja posve rizik od dijabetesa tipa 1. Osobe koje su imale pozitivna autoprotutijela ostaju s nešto većim rizikom od onih koje ih nikad nisu imale. Negativan nalaz nakon prethodno pozitivnog očito je dobra vijest, ali nije jamstvo. Daljnje praćenje ostaje nužno, a potvrđenu autoimunost treba smatrati razlogom za dugoročan nadzor [10].