Ausbreitung der Autoimmunreaktion beim Typ-1-Diabetes

Die Ausweitung der Autoimmunreaktion ist in der internationalen medizinischen Literatur als „epitope spreading“ bekannt. Das Immunsystem beginnt damit, ein einziges Bruchstück der Betazelle zu erkennen, und weitet seinen Angriff dann nach und nach aus. Zuerst umfasst der Angriff weitere Abschnitte desselben Eiweißes, das anfangs als Feind erkannt wurde (Ausweitung innerhalb des Moleküls), danach auch völlig andere, neue Eiweiße (Ausweitung zwischen Molekülen). So erklärt sich, warum nach Monaten oder Jahren mehrere Autoantikörper im Blut nachweisbar sein können, die nach und nach hinzukommen [1].

Dieser Vorgang ist kein bloßer Zufall, sondern eine unmittelbare Folge der fortgesetzten Zerstörung der Betazellen. Wenn die Zellen sterben, setzen sie Eiweiße aus dem Zellinneren frei, die gewöhnlich nicht mit dem Immunsystem in Berührung kommen. Diese „verborgenen“ Eiweiße reizen das Immunsystem stark und werden zu neuen Zielen, wodurch sich die Autoimmunreaktion verstärkt. Das Vorhandensein mehrerer Autoantikörper weist auf einen reiferen und weiter fortgeschrittenen Autoimmunprozess hin, nicht bloß auf ein Zusammentreffen positiver Tests [2].

Die Zahl der Autoantikörper nimmt mit der Zeit zu, weil die Zerstörung der Betazellen ein langsamer und fortschreitender Vorgang ist. In jedem Abschnitt begegnet das Immunsystem neuen Antigenen, die aus den betroffenen Zellen frei werden. Zudem bewirkt der Zellstress chemische Veränderungen der Eiweiße, die dadurch ganz anders aussehen können als ursprünglich und das Immunsystem reizen (Neoantigene). Das Immunsystem behandelt sie danach wie fremde Ziele und beginnt, immer neue Autoantikörper gegen sie zu bilden [2].

Dieser Mechanismus erklärt, warum eine erste Untersuchung nur einen einzigen Autoantikörper finden kann. Wiederholte Untersuchungen nach 6, 12 oder 24 Monaten können einen oder zwei weitere finden. Einmal angestoßen, erhält sich der Vorgang selbst: Je stärker die Betazellen betroffen sind, desto mehr Antigene (vom Immunsystem erkannte Strukturen) werden sichtbar. So weitet sich das autoimmune Spektrum aus. Deshalb empfehlen die internationalen Leitlinien, die Autoantikörper regelmäßig neu zu bestimmen [3].

Internationale Kohortenstudien wie TEDDY, BABYDIAB, DAISY und DIPP haben eine typische Reihenfolge des Auftretens beschrieben. Sie findet sich nicht bei allen, wiederholt sich aber oft genug, um in der Praxis nützlich zu sein. Die Serokonversion, also das erste Auftreten eines Autoantikörpers, ist vor dem 6. Lebensmonat selten. Bei Kindern mit erhöhtem genetischem Risiko tritt der erste Antikörper in der Regel schon mit einem Jahr auf. Beim kleinen Kind ist der erste auftretende Antikörper meist jener gegen Insulin (IAA). Bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen findet sich am häufigsten GADA (Autoantikörper gegen die Glutamatdecarboxylase, GAD65) [4].

Die Autoantikörper gegen die Tyrosinphosphatase (IA-2A) und gegen den Zinktransporter 8 (ZnT8A) treten gewöhnlich auf, wenn bereits ein Autoantikörper vorhanden ist (allein treten sie selten auf). Sie kommen eher in späteren Abschnitten hinzu und weisen auf einen fortgeschrittenen Autoimmunprozess und auf die Nähe zum klinischen Beginn hin, vor allem im Fall von IA-2A. Der mittlere Abstand vom ersten zum zweiten Autoantikörper ist im Allgemeinen kurz, einige Monate; danach verlangsamt sich die Ausweitung (der dritte tritt schwer hinzu) [4].

Beim kleinen Kind treten die Antikörper gegen Insulin (IAA) wegen einer besonderen Verbindung immunologischer und genetischer Faktoren oft zuerst auf. Genetisch haben Kinder, die den Haplotyp HLA-DR4-DQ8 erben, ein erhöhtes Risiko, IAA als ersten Autoantikörper zu entwickeln. Dieser genetische Untertyp bewirkt, dass bestimmte aus dem Proinsulin stammende Bruchstücke den autoreaktiven T-Lymphozyten leichter gezeigt werden. Praktisch zeigt die HLA-„Plattform“ dem Immunsystem Bruchstücke des (Pro-)Insulins, und die Immunantwort richtet sich anschließend genau gegen das Insulin [5].

Neben der Genetik befindet sich das Immunsystem des kleinen Kindes mitten in der Entwicklung und lernt noch, zwischen „eigen“ und „fremd“ zu unterscheiden. Insulin wird von den Betazellen tätig gebildet, und die Berührung des Immunsystems mit Bruchstücken dieses Eiweißes in einem verletzlichen immunologischen Umfeld kann eine gezielte Autoimmunreaktion auslösen. Das ist der Grund, weshalb ein sehr früher Beginn der Autoantikörper (unter 3 Jahren) mit einem größeren Risiko einhergeht. Auch das Fortschreiten zum klinischen Typ-1-Diabetes (Stadium 3) verläuft dann schneller [5].

Bei Jugendlichen und Erwachsenen tritt GADA häufiger zuerst auf, weil ein anderes genetisches und immunologisches Umfeld wirkt. Die genetische Variante (der Haplotyp) HLA-DR3-DQ2 geht bevorzugt mit einem autoimmunen Profil einher, das von den Autoantikörpern gegen GAD65 (GADA) beherrscht wird. GAD65 ist die 65-kDa-Form (Kilodalton, eine Einheit, die das „Gewicht“ des Moleküls angibt) der Glutamatdecarboxylase. Das Enzym kommt sowohl in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse als auch in einigen Nervenzellen des Gehirns vor. Diese genetische Variante fördert, dass bestimmte aus GAD65 stammende Bruchstücke den T-Lymphozyten bevorzugt gezeigt werden [6].

GADA ist der am wenigsten spezifische der inselbezogenen Autoantikörper (also jener, die sich gegen die Pankreasinseln richten, in denen die Betazellen liegen); er geht auch mit anderen Autoimmunerkrankungen einher, etwa mit der Autoimmunthyreoiditis oder der Zöliakie. Die Geschwindigkeit, mit der die Autoimmunreaktion gegen die Betazellen bei Erwachsenen fortschreitet, ist gewöhnlich langsamer und weniger angriffslustig als beim kleinen Kind. GADA kann über Jahre der einzige Autoantikörper bleiben, und das Fortschreiten zum klinischen Typ-1-Diabetes (Stadium 3) kann sich über Jahrzehnte hinziehen. Dieser langsame Verlauf erklärt den latenten autoimmunen Diabetes des Erwachsenen (LADA), bei dem GADA oft der einzige positive Marker ist.

Die Zahl der zugleich positiven Autoantikörper hat eine sehr klare Bedeutung für die Aussichten. Ein einziger positiver Autoantikörper steht für eine uneinheitliche Gruppe: Bei manchen Menschen wird die Autoimmunität fortschreiten. Bei anderen ist sie vorübergehend und führt nie zu einem Typ-1-Diabetes. Das Vorhandensein von zwei oder mehr bestätigten Autoantikörpern bestimmt die präklinischen Stadien 1 (mit normalem Blutzucker) und 2 (mit Prädiabetes) des Typ-1-Diabetes. Drei zugleich positive Autoantikörper bedeuten einen reifen Autoimmunprozess mit schnellerem Fortschreiten zu Stadium 3 [7].

Eine wichtige Feinheit betrifft IA-2A (Antikörper gegen die Tyrosinphosphatase). Sein alleiniges Vorhandensein wird derzeit als gleichwertig mit dem Risiko von 2 oder mehr Autoantikörpern behandelt. Das spiegelt wider, dass IA-2A in der autoimmunen Abfolge gewöhnlich spät auftritt und eine fortgeschrittene Zerstörung der Betazellen anzeigt. Im Allgemeinen wird das Fortschreiten von Stadium 1 zu Stadium 3 auf etwa 30 % nach 5 Jahren und 85 % nach 15 Jahren geschätzt [3].

Das Vorhandensein von zwei oder mehr bestätigten Autoantikörpern sagt den Typ-1-Diabetes mit bemerkenswerter Treffsicherheit voraus (etwa 85 % Risiko über 15 Jahre). Es kennzeichnet den Übergang von einer möglicherweise umkehrbaren Autoimmunität (nur ein Autoantikörper) zu einer gefestigten Autoimmunerkrankung. Das Risiko, bei zwei Autoantikörpern zu Stadium 3 fortzuschreiten, nähert sich 100 %, jedoch erst über die gesamte Lebenszeit: Über die etwa 85 % nach 15 Jahren hinaus kann der Beginn bei den übrigen Menschen erst nach weiteren Jahrzehnten kommen. Diese Risikokurve macht die Zahl der Autoantikörper zum stärksten in der Praxis verfügbaren Vorhersagefaktor des Typ-1-Diabetes [8].

Der Sprung von 1 auf 2 oder mehr Autoantikörper ist der wichtigste Übergang für die Aussichten beim präklinischen Typ-1-Diabetes. Er spiegelt die Ausweitung der Autoimmunreaktion und den anschließenden fortschreitenden Verlust der Betazellmasse wider. Gerade deshalb müssen Menschen mit zwei oder mehr Autoantikörpern sorgfältig überwacht werden. Für sie gibt es auch Behandlungen, die das Fortschreiten verzögern können, etwa Teplizumab, einen monoklonalen Antikörper zur Infusion, der für Menschen ab 8 Jahren im Stadium 2 zugelassen ist (zwei oder mehr Autoantikörper und Prädiabetes). Der Zugang dazu unterscheidet sich jedoch stark von Land zu Land. Sie früh zu erkennen, verringert zudem das Risiko einer diabetischen Ketoazidose zum Zeitpunkt der klinischen Diagnose eines Typ-1-Diabetes (Stadium 3) [8].

Ja, es ist durchaus möglich, jahrelang mit einem einzigen positiven Autoantikörper zu bleiben, ohne zu einem klinischen Typ-1-Diabetes fortzuschreiten. Dieser Fall ist bei älteren Kindern, Jugendlichen und vor allem bei Erwachsenen häufiger. Zu den Faktoren, die ein kleineres Risiko vorhersagen, gehören ein höheres Alter bei der Serokonversion, ein niedriger Titer und ein neutraler HLA-Hintergrund (humanes Leukozytenantigen) [9].

Gerade weil diese Lage uneinheitlich ist, wird eine regelmäßige erneute Beurteilung empfohlen. Die Abstände reichen von 6 Monaten bis zu 3 Jahren, je nach Alter und Art des Autoantikörpers. Die wichtige Ausnahme ist IA-2A, der auch allein heute als gleichwertig mit dem Risiko von zwei Autoantikörpern gilt. Die sorgfältige Überwachung von Menschen mit beständiger Autoimmunität schafft Zeit für die Schulung und für die Vorbeugung schwerer Komplikationen bei der Manifestation [3].

Ja, Autoantikörper können nach ihrem Auftreten wieder verschwinden. Dieses Geschehen heißt Seroreversion und findet sich vor allem bei Menschen mit einem einzigen Autoantikörper, mit niedrigem Titer und höherem Alter bei der Serokonversion. Die meisten Seroreversionen erfolgen in den ersten zwei Jahren nach dem ersten Auftreten eines Autoantikörpers (Serokonversion). Dagegen ist das Verschwinden der Autoantikörper bei Menschen mit zwei oder mehr Autoantikörpern sehr selten. Sobald das präklinische Stadium 1 erreicht ist, ist der Autoimmunprozess im Allgemeinen nicht mehr umkehrbar [10].

Die Seroreversion verringert das Risiko für einen Typ-1-Diabetes, hebt es aber nicht ganz auf. Menschen, die positive Autoantikörper hatten, behalten ein etwas größeres Risiko als jene, die nie Autoantikörper hatten. Ein negativer Test nach einem zuvor positiven ist selbstverständlich eine gute Nachricht, aber keine Gewähr. Die Überwachung muss fortgesetzt werden, und eine bestätigte Autoimmunität ist als Grund für eine langfristige Beobachtung zu verstehen [10].