Test auf Typ-1-Diabetes-spezifische Autoantikörper

Die wichtigste Lage, in der die Untersuchung der Autoantikörper gegen die Betazellen empfohlen wird, ist das Screening auf einen Typ-1-Diabetes ohne Beschwerden bei Menschen mit erhöhtem Risiko. Als Menschen mit erhöhtem Risiko gelten die Verwandten ersten Grades einer Person mit Typ-1-Diabetes sowie Menschen mit hohem genetischem Risiko. Ein Beispiel sind Trägerinnen und Träger bestimmter HLA-Haplotypen (humanes Leukozytenantigen) [1]. Eine weitere häufige Lage ist die Klärung der Diagnose bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes (oder unklarem Diabetes). Der Verdacht auf einen Typ-1-Diabetes entsteht, wenn hinweisende Merkmale vorliegen: junges Alter bei der Diagnose, ungewollte Gewichtsabnahme, eine Ketoazidose bei der Manifestation oder eine rasche Ausweitung der Diabetesbehandlung. Ein Beispiel für eine rasche Ausweitung ist die Ergänzung eines Basalinsulins in den ersten 5 Jahren [2].

Vor dem Hintergrund der weltweit steigenden Häufigkeit des Typ-1-Diabetes haben einige Länder bevölkerungsbezogene Screening-Programme eingeführt:

• Italien — hat 2023 das erste Gesetz für ein landesweites Screening auf Typ-1-Diabetes und Zöliakie bei Kindern von 1 bis 17 Jahren verabschiedet;
• Fr1da — in Bayern;
• GPPAD — in Europa;
• Type1Screen — in Australien;
• TrialNet, ASK und CASCADE — in den USA [3] [4].

Die Autoantikörper früh zu erkennen, erlaubt die Schulung über die Zeichen der Erkrankung und die Vorbeugung einer Ketoazidose bei der Manifestation. Es eröffnet Ihnen zugleich die Möglichkeit, an einer klinischen Untersuchung teilzunehmen, oder sogar den Zugang zu Behandlungen, die das Fortschreiten verzögern, wie Teplizumab [4].

Wenn Sie einen Typ-1-Diabetes haben, ist das Risiko Ihres Kindes, diese Erkrankung zu entwickeln, gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich größer. Deshalb ist die Untersuchung der Autoantikörper nützlich [5]. Die Untersuchung kann jederzeit in der Kindheit beginnen. Die wahrscheinlichsten Zeiten, um die Serokonversion zu entdecken (das Auftreten des ersten Autoantikörpers), liegen um das zweite Lebensjahr und bei 5–6 Jahren. Dann treten die meisten typ-1-diabetesspezifischen Autoantikörper auf [6].

Bei Kindern unter 3 Jahren wird die Untersuchung 3 Jahre lang alle 6 Monate empfohlen, danach 3 weitere Jahre lang jährlich. Bei Kindern von 3 bis 18 Jahren wird eine jährliche Untersuchung empfohlen [5]. Der wichtigste Nutzen der Untersuchung in der Familie ist die Vorbeugung einer Ketoazidose bei der Manifestation, denn untersuchte und danach beobachtete Kinder geraten zum Zeitpunkt der Diagnose seltener in einen kritischen Zustand. Untersuchung und Beobachtung verringern das Risiko einer Ketoazidose, heben es aber nicht ganz auf. Wenn beim Kind Erbrechen, schwere Atmung oder Schläfrigkeit auftreten, fahren Sie mit ihm sofort in die Notaufnahme. Die Entscheidung für die Untersuchung wird nach einem sorgfältigen Gespräch mit der Ärztin oder dem Arzt getroffen, denn sie setzt auch eine seelische Vorbereitung der Familie auf die Möglichkeit eines positiven Ergebnisses voraus [5].

Es gibt mehrere Laborverfahren, um die vier Standard-Autoantikörper des Typ-1-Diabetes nachzuweisen:

• GADA — gegen die Glutamatdecarboxylase;
• IA-2A — gegen die Tyrosinphosphatase 2;
• IAA — gegen Insulin;
• ZnT8A — gegen den Zinktransporter 8 [7].

Die über Jahrzehnte verwendeten klassischen Verfahren waren der Radioimmunassay (RIA), der mit radioaktiven Markern arbeitet, und ELISA, das auf farbgebenden Enzymreaktionen beruht [7].

Neuere Verfahren haben Genauigkeit und Sicherheit der Untersuchung verbessert. Die Elektrochemilumineszenz (ECL) und das luminescent immunoprecipitation system (LIPS) weisen mit großer Spezifität selbst niedrige Titer nach und sind vor allem bei Erwachsenen nützlich, wo das autoimmune Signal schwächer sein kann. Es gibt auch überlegene Verfahren vom Typ „bridge assay“, die zwei Epitope zur Erkennung des Antikörpers nutzen, was die Spezifität erhöht [8]. Die besten Ergebnisse erzielen Labore, die am Islet Autoantibody Standardization Program (IASP) teilnehmen, einem internationalen Programm, das die Leistung der verwendeten Verfahren regelmäßig prüft [8].

Am genauesten sind die Verfahren mit hoher Spezifität, etwa ECL (Elektrochemilumineszenz) und LIPS (luminescent immunoprecipitation system). ECL gilt derzeit als eines der leistungsfähigsten Verfahren für den Nachweis von Autoantikörpern mit niedrigem Titer. Es ist vor allem bei Erwachsenen mit Verdacht auf LADA nützlich, wo das autoimmune Signal schwach sein kann [8]. RIA bleibt das geschichtliche Bezugsverfahren, doch die Verwendung radioaktiver Stoffe macht es für heutige Labore weniger praktisch [7].

Unabhängig von der verwendeten Technik ist das wichtigste Kriterium, ob das Labor am Islet Autoantibody Standardization Program (IASP) teilnimmt, das die Leistung der Tests regelmäßig mit genormten Proben beurteilt [8]. ELISA und andere Handelsverfahren geringerer Güte sind (finanziell oder in der Handhabung) leichter zugänglich und können richtige Ergebnisse liefern, wenn das Labor nach IASP bestätigt wurde. Die erste positive Untersuchung muss innerhalb von 3 Monaten durch einen zweiten Test bestätigt werden, am besten in einem IASP-zertifizierten Labor, denn schwach positive Ergebnisse können vorübergehend oder falsch positiv sein [8].

IAA (die Autoantikörper gegen Insulin) sind Antikörper gegen das eigene Insulinmolekül, die das Immunsystem noch vor der Zerstörung der Betazellen bildet. Beim kleinen Kind sind sie oft der erste Autoantikörper, der auftritt [9]. Das Problem entsteht, weil jedes unter die Haut gespritzte Insulin vom Körper als fremdes Eiweiß erkannt wird, selbst wenn Humaninsulin verwendet wird, das mit dem von Ihrer Bauchspeicheldrüse gebildeten übereinstimmt. So treten in den ersten Tagen oder Wochen der Behandlung häufig Antikörper gegen das von außen zugeführte Insulin auf [7].

Aus diesem Grund ist IAA nur bei Menschen nützlich, die noch kein Insulin erhalten haben. Bei einem Menschen mit Typ-1-Diabetes, der bereits mit Insulin behandelt wird, hat ein positiver IAA-Test keinen diagnostischen Wert mehr. Der Test kann nicht unterscheiden, ob sich die Autoimmunreaktion gegen das eigene oder gegen das gespritzte Insulin richtet [7]. In diesen Fällen stützt sich die Ärztin oder der Arzt auf die übrigen Autoantikörper (GADA, IA-2A, ZnT8A), die von der Insulinbehandlung nicht beeinflusst werden [9].

Ein schwach positives Ergebnis bedeutet einen Wert leicht über der vom Labor festgelegten Schwelle für Positivität, ohne einen klar erhöhten Titer. Ein solches Ergebnis kann eine wirkliche Autoimmunität im frühen Stadium widerspiegeln, ein vorübergehendes Geschehen oder eine technische Störung des Verfahrens. Vorübergehende Befunde treten vor allem bei kleinen Kindern auf, bei denen ein Teil der einzelnen positiven Tests binnen weniger Monate wieder negativ wird [10]. Deshalb wird empfohlen, jeden positiven Test innerhalb von etwa drei Monaten durch einen zweiten Test zu bestätigen [11].

Das praktische Vorgehen hängt jedoch vom Zusammenhang ab. Wenn Sie hinweisende Beschwerden oder weitere Risikofaktoren haben, kann die Ärztin oder der Arzt zusätzliche Untersuchungen veranlassen. Das können der Nüchternblutzucker, der Langzeitblutzuckerwert (HbA1c) oder, seltener, ein oraler Glukosetoleranztest sein [11]. Wenn das schwach positive Ergebnis einzeln bleibt und sich nicht bestätigt, ist eine fortgesetzte Überwachung dennoch nötig, denn Autoantikörper können später auftreten. Wichtig zu behalten: Ein schwach positives Ergebnis bedeutet keine Diagnose eines Typ-1-Diabetes, sondern nur ein Signal, das Beobachtung und eine Deutung gemeinsam mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt verlangt, wie die Abbildung unten zeigt [8].

Ein hoher Titer der Autoantikörper spiegelt eine kräftige Immunantwort wider und geht mit einem größeren Risiko des Fortschreitens zum Typ-1-Diabetes mit Beschwerden (Stadium 3) einher. Für jeden Antikörper geben die Labore nicht nur die Positivität an (ja/nein), sondern auch einen Zahlenwert, der die Einteilung des Risikos erlaubt [12]. Je höher der Titer, desto wahrscheinlicher ist es, dass der Autoantikörper dauerhaft ist und nicht nur vorübergehend [12].

Das Risiko des Fortschreitens hängt jedoch nicht nur vom Titer ab, sondern auch von weiteren Faktoren:

• der Zahl der vorhandenen Autoantikörper;
• ihrer Spezifität — IA-2A und ZnT8A gehen mit einem schnelleren Fortschreiten einher als GADA allein;
• dem Alter bei der Serokonversion — je niedriger, desto größer das Risiko;
• dem Vorhandensein genetischer Risikofaktoren, etwa bestimmter HLA-Haplotypen [1] [13].

Ein hoher Titer eines Antikörpers mit großer Spezifität, etwa IA-2A bei einem kleinen Kind, zeigt ein erhebliches Risiko und rechtfertigt eine häufigere Überwachung des Stoffwechsels [13].

Ja. Dieses Geschehen heißt Serokonversion und bedeutet das Auftreten des ersten, zuvor fehlenden Autoantikörpers. Große Untersuchungen bei Kindern wie TEDDY, BABYDIAB und DAISY haben gezeigt, dass die Serokonversion jederzeit in der Kindheit erfolgen kann, mit zwei wichtigen Gipfeln. Einer liegt um das zweite Lebensjahr, häufiger für IAA, ein anderer um das 5. bis 6. Lebensjahr, häufiger für GADA [6] [10]. Bei Erwachsenen bleibt die Serokonversion möglich, vor allem im Zusammenhang mit anderen Autoimmunerkrankungen [9].

Gerade weil Autoantikörper jederzeit auftreten können, schließt ein einziger negativer Test das künftige Risiko für einen Typ-1-Diabetes nicht endgültig aus, sondern verringert es nur. Bei einem Menschen mit erhöhtem Risiko (Verwandte ersten Grades, genetische Risikofaktoren) muss ein negatives Ergebnis in den von der Ärztin oder dem Arzt festgelegten Abständen wiederholt werden [6]. Dieses Vorgehen erlaubt, die Serokonversion möglichst nahe an ihrem Eintreten zu erkennen und eine gezielte Überwachung des Stoffwechsels zu beginnen, bevor die Erkrankung Beschwerden macht.

Ja, es gibt Screening-Tests aus Kapillarblut, das mit einem einfachen Einstich in die Fingerbeere (bei Säuglingen in die Ferse) gewonnen wird. Ausgehend von demselben Einstich gibt es zwei Möglichkeiten. Die erste ist flüssiges Kapillarblut, das in ein sehr dünnes Röhrchen gesammelt und ins Labor geschickt wird. Die zweite ist die Variante „dried blood spot“ (DBS): Einige Tropfen werden auf eine besondere Papierkarte gegeben, trocknen gelassen und dann versandt [14]. Mehrere internationale Programme verwenden diese Verfahren, etwa Fr1da in Bayern (flüssiges Kapillarblut), T1Detect (DBS) und Type1Screen (DBS, in Australien) [15].

Der wichtigste Vorteil der Untersuchung aus Kapillarblut ist die Zugänglichkeit. Sie lässt sich in der hausärztlichen Praxis oder sogar zu Hause durchführen, mit einem kleinen Einstich statt einer Blutentnahme aus der Vene und zu geringen Kosten. So kann eine größere Zahl von Kindern untersucht werden [15]. Die Einschränkung ist, dass jedes positive Ergebnis durch einen zweiten Test bestätigt werden muss, gewonnen als Blutprobe aus der Vene, in einem Labor, das die IASP-Standards einhält. Der Test aus Kapillarblut kann schwach positive oder falsch positive Ergebnisse liefern [14]. Bestätigt sich das Ergebnis, folgt die vollständige Beurteilung des Stoffwechsels, um das Stadium des Typ-1-Diabetes zu bestimmen.