Tip 1 diyabete özgü otoantikor testi

Beta hücrelerine karşı otoantikorların test edilmesinin önerildiği başlıca durum, riski yüksek kişilerde belirtisiz tip 1 diyabetin taranmasıdır. Tip 1 diyabetli bir hastanın birinci derece yakınları ile genetik riski yüksek kişiler, riski yüksek sayılır. Buna örnek olarak bazı HLA (insan lökosit antijeni) haplotiplerini taşıyanlar verilebilir [1]. Bir başka sık durum, tip 2 diyabetli (ya da belirsiz diyabetli) erişkinlerde tanının açıklığa kavuşturulmasıdır. Tip 1 diyabet kuşkusu, düşündürücü özellikler varken doğar: tanıda genç yaş, istem dışı kilo kaybı, başlangıçta ketoasidoz ya da antidiyabetik tedavinin hızla ilerlemesi. Hızlı ilerlemeye bir örnek, ilk 5 yıl içinde bazal insülinin eklenmesidir [2].

Tip 1 diyabet insidansının dünya genelinde artması üzerine bazı ülkeler toplum taraması programları başlattı:

• İtalya — 2023'te 1-17 yaş çocuklarda tip 1 diyabet ve çölyak hastalığı için ilk ulusal tarama yasasını çıkardı;
• Fr1da — Bavyera'da;
• GPPAD — Avrupa'da;
• Type1Screen — Avustralya'da;
• TrialNet, ASK ve CASCADE — ABD'de [3] [4].

Otoantikorların erken belirlenmesi, hastalığın belirtileri konusunda eğitime ve başlangıçta ketoasidozun önlenmesine olanak verir. Ayrıca bir klinik çalışmaya katılma, hatta teplizumab gibi ilerlemeyi geciktiren tedavilere erişim yolunu açar [4].

Tip 1 diyabetiniz varsa, çocuğunuzun bu hastalığı geliştirme riski genel topluma kıyasla belirgin biçimde daha yüksektir. Bu nedenle otoantikor testi yararlıdır [5]. Test çocuklukta her an başlayabilir. Serokonversiyonun (ilk otoantikorun ortaya çıkışının) saptanması için en olası dönemler iki yaş dolayları ile 5-6 yaştır. Tip 1 diyabete özgü otoantikorların çoğu o zaman ortaya çıkar [6].

3 yaşın altındaki çocukta 3 yıl boyunca 6 ayda bir, ardından 3 yıl daha yılda bir test önerilir. 3-18 yaş arasındaki çocuklarda yılda bir test önerilir [5]. Ailede test yaptırmanın başlıca yararı, başlangıçta ketoasidozun önlenmesidir; çünkü test edilip sonra izlenen çocuklar tanı anında daha seyrek kritik duruma gelir. Test ve izlem ketoasidoz riskini azaltır, ama tümüyle ortadan kaldırmaz. Çocukta kusma, zorlu solunum ya da uyuklama ortaya çıkarsa onunla birlikte acilen acil servise gidin. Test yaptırma kararı, hekimle dikkatli bir görüşmeden sonra alınır; çünkü ailenin pozitif bir sonuç olasılığına ruhsal olarak hazırlanmasını da gerektirir [5].

Tip 1 diyabetteki dört standart otoantikorun saptanması için birçok laboratuvar tekniği vardır:

• GADA — glutamik asit dekarboksilaz antikorları;
• IA-2A — tirozin fosfataz 2 antikorları;
• IAA — insülin antikorları;
• ZnT8A — çinko taşıyıcı 8 antikorları [7].

On yıllardır kullanılan klasik yöntemler, radyoaktif belirteçler kullanan radyoimmünoanaliz (RIA) ile renk veren enzim tepkimelerine dayanan ELISA olmuştur [7].

Daha yeni teknikler testin kesinliğini ve güvenliğini iyileştirdi. Elektrokemilüminesans (ECL) ve luminescent immunoprecipitation system (LIPS), düşük düzeyleri bile yüksek özgüllükle saptar; bu da özellikle otoimmün işaretin daha zayıf olabildiği erişkinlerde yararlıdır. Antikorun tanınması için iki epitop kullanan ve böylece özgüllüğü artıran "bridge assay" türü üstün yöntemler de vardır [8]. En iyi sonuçlar, kullanılan yöntemlerin başarımını düzenli olarak denetleyen uluslararası bir program olan Islet Autoantibody Standardization Program'a (IASP) katılan laboratuvarlarda elde edilir [8].

En kesin yöntemler, ECL (elektrokemilüminesans) ve LIPS (luminescent immunoprecipitation system) gibi özgüllüğü yüksek olanlardır. ECL bugün, düşük düzeyli otoantikorların saptanmasında en başarılı yöntemlerden biri sayılır. Özellikle otoimmün işaretin zayıf olabildiği, LADA kuşkusu olan erişkinlerde yararlıdır [8]. RIA tarihsel başvuru yöntemi olmayı sürdürür; ancak radyoizotop kullanması onu çağdaş laboratuvarlar için daha az kullanışlı kılar [7].

Kullanılan teknoloji ne olursa olsun, en önemli ölçüt, laboratuvarın testlerin başarımını standartlaştırılmış örneklerle düzenli olarak değerlendiren Islet Autoantibody Standardization Program'a (IASP) katılıp katılmadığıdır [8]. ELISA ve niteliği daha düşük öteki ticari yöntemler (parasal ya da lojistik olarak) daha erişilebilirdir ve laboratuvar IASP tarafından doğrulanmışsa doğru sonuçlar verebilir. İlk pozitif test 3 ay içinde, en iyisi IASP belgeli bir laboratuvarda ikinci bir testle doğrulanmalıdır; çünkü zayıf pozitif sonuçlar geçici ya da yalancı pozitif olabilir [8].

IAA (insülin otoantikorları), beta hücreleri yıkılmadan önce bile bağışıklık sisteminin ürettiği, kendi insülin molekülünüze yönelmiş antikorlardır. Küçük çocukta sıklıkla ortaya çıkan ilk otoantikordur [9]. Sorun şuradan doğar: deri altına enjekte edilen her insülin, pankreasınızın ürettiğiyle özdeş insan insülini kullanılsa bile vücut tarafından yabancı bir protein olarak tanınır. Böylece tedavinin ilk günlerinde ya da haftalarında dışarıdan verilen insüline karşı sıklıkla antikorlar ortaya çıkar [7].

Bu nedenle IAA yalnızca henüz insülin almamış kişilerde yararlıdır. İnsülin tedavisi altındaki tip 1 diyabetli bir hastada pozitif bir IAA testinin artık tanısal değeri yoktur. Test, otoimmün yanıtın kendi insülininize mi yoksa enjekte edilene mi yöneldiğini ayırt edemez [7]. Bu durumlarda hekim, insülin tedavisinden etkilenmeyen öteki otoantikorlara (GADA, IA-2A, ZnT8A) dayanır [9].

Zayıf pozitif bir sonuç, laboratuvarın belirlediği pozitiflik eşiğinin biraz üzerinde, açıkça yüksek olmayan bir değer demektir. Bu tür bir sonuç; başlangıç evresinde gerçek bir otoimmüniteyi, geçici bir olguyu ya da yöntemin teknik bir etkileşimini yansıtabilir. Geçici olgular özellikle küçük çocuklarda görülür; onlarda tek başına pozitif çıkan testlerin bir bölümü birkaç ay içinde negatife döner [10]. Bu nedenle pozitif her testin, yaklaşık üç aylık bir aralıkta ikinci bir testle doğrulanması önerilir [11].

Pratik tutum ise bağlama bağlıdır. Düşündürücü belirtileriniz ya da başka risk etmenleriniz varsa, hekim ek incelemelere karar verebilir. Bunlar açlık kan şekeri, glike hemoglobin (HbA1c) ya da daha seyrek olarak ağızdan glukoz tolerans testi olabilir [11]. Zayıf pozitif sonuç tek başınaysa ve doğrulanmıyorsa, izlemin sürdürülmesi yine de gereklidir; çünkü otoantikorlar sonradan ortaya çıkabilir. Şunu unutmamak önemlidir: zayıf pozitif bir sonuç tip 1 diyabet tanısı demek değildir; yalnızca gözlem ve hekiminizle birlikte yorumlama gerektiren bir işarettir, aşağıdaki şekilde görüldüğü gibi [8].

Otoantikorların yüksek düzeyi güçlü bir bağışıklık yanıtını yansıtır ve belirti veren tip 1 diyabete (3. evreye) ilerleme için daha yüksek bir riskle birlikte görülür. Laboratuvarlar her antikor için yalnızca pozitifliği (var/yok) değil, riskin katmanlanmasına olanak veren sayısal bir değeri de bildirir [12]. Düzey ne kadar yüksekse, otoantikorun geçici değil kalıcı olma olasılığı o kadar artar [12].

Ancak ilerleme riski yalnızca düzeye değil, başka etmenlere de bağlıdır:

• bulunan otoantikorların sayısı;
• özgüllükleri — IA-2A ve ZnT8A, tek başına GADA'ya kıyasla daha hızlı bir ilerlemeyle birlikte görülür;
• serokonversiyondaki yaş — ne kadar küçükse risk o kadar yüksektir;
• genetik risk etmenlerinin varlığı, örneğin bazı HLA haplotipleri [1] [13].

Özgüllüğü yüksek bir antikorun yüksek düzeyi, örneğin küçük bir çocukta IA-2A, belirgin bir riski gösterir ve daha sık metabolik izlemi gerekli kılar [13].

Evet. Bu olguya serokonversiyon denir ve daha önce bulunmayan ilk otoantikorun ortaya çıkışı anlamına gelir. TEDDY, BABYDIAB ve DAISY gibi büyük çocukluk çağı çalışmaları, serokonversiyonun çocuklukta her an, iki başlıca dorukla birlikte olabileceğini gösterdi. Biri 2 yaş dolayında, daha çok IAA için; öteki 5-6 yaş dolayında, daha çok GADA için görülür [6] [10]. Erişkinlerde serokonversiyon, özellikle başka otoimmün hastalıklar varken olanaklı olmayı sürdürür [9].

Otoantikorlar her an ortaya çıkabildiği için, tek bir negatif test gelecekteki tip 1 diyabet riskini kesin olarak dışlamaz, yalnızca azaltır. Riski yüksek bir kişide (birinci derece yakın, genetik risk etmenleri) negatif bir sonuç, hekimin belirlediği aralıklarla yinelenmelidir [6]. Bu yaklaşım, serokonversiyonun gerçekleştiği ana olabildiğince yakın belirlenmesine ve hastalık belirti vermeden hedefli bir metabolik izlemin başlatılmasına olanak verir.

Evet, parmak ucuna (süt çocuklarında topuğa) yapılan basit bir iğneyle alınan kapiler kandan tarama testleri vardır. Aynı iğneden yola çıkarak iki seçenek bulunur. Birincisi, çok ince bir tüpe toplanıp laboratuvara gönderilen sıvı kapiler kandır. İkincisi, "dried blood spot" (DBS) seçeneğidir: birkaç damla özel bir kartın üzerine konur, kuruması beklenir ve sonra gönderilir [14]. Birçok uluslararası program bu yöntemleri kullanır; örneğin Bavyera'da Fr1da (sıvı kapiler kan), T1Detect (DBS) ve Avustralya'da Type1Screen (DBS) [15].

Kapiler testin başlıca üstünlüğü erişilebilirliğidir. Aile hekiminin muayenehanesinde, hatta evde, damardan kan alma yerine küçük bir iğneyle ve düşük bir maliyetle yapılabilir. Böylece daha çok sayıda çocuk test edilebilir [15]. Kısıtlılığı, pozitif her sonucun IASP standartlarına uyan bir laboratuvarda, damardan alınan bir örnekle ikinci bir testle doğrulanması gereğidir. Kapiler test zayıf pozitif ya da yalancı pozitif sonuçlar verebilir [14]. Sonuç doğrulanırsa, tip 1 diyabetin evresini belirlemek için tam bir metabolik değerlendirme gelir.