Tip 1 diyabette otoimmün yanıtın yayılması

Otoimmün yanıtın çeşitlenmesi, uluslararası tıp yazınında "epitope spreading" olarak bilinir. Bağışıklık sistemi, beta hücresinden tek bir parçayı tanıyarak başlar, sonra saldırısını yavaş yavaş genişletir. Önce başlangıçta düşman olarak tanınan aynı proteinin başka bölümlerini de kapsar (molekül içi çeşitlenme), sonra tümüyle farklı, yeni proteinleri de kapsar (moleküller arası çeşitlenme). Aylar ya da yıllar sonra kanda, yavaş yavaş eklenmiş birden çok otoantikorun saptanabilmesi böyle açıklanır [1].

Bu süreç yalnızca bir rastlantı değil, beta hücrelerinin sürekli yıkımının doğrudan bir sonucudur. Hücreler öldüğünde, normalde bağışıklık sistemiyle temas etmeyen hücre içi proteinleri salar. "Gizli" olan bu proteinler bağışıklık sistemi için çok uyarıcıdır ve yeni hedefler duruma gelerek otoimmün yanıtı büyütür. Birden çok otoantikorun bulunması, yalnızca pozitif testlerin rastlantısal bir birlikteliğini değil, daha olgun ve daha ilerlemiş bir otoimmün süreci gösterir [2].

Otoantikorların sayısı zamanla artar; çünkü beta hücrelerinin yıkımı yavaş ve ilerleyici bir süreçtir. Her aşamada bağışıklık sistemi, etkilenen hücrelerden salınan yeni antijenlerle karşılaşır. Ayrıca hücresel stres, proteinlerde kimyasal değişikliklere yol açar; bunlar başlangıçtaki durumlarından çok farklı görünüp bağışıklık sistemini uyarabilir (neo-antijenler). Bağışıklık sistemi sonra onları yabancı hedefler gibi görür ve onlara karşı durmadan yeni otoantikorlar üretmeye başlar [2].

Bu mekanizma, ilk testin neden tek bir otoantikor belirleyebildiğini açıklar. 6, 12 ya da 24 ay sonra yinelenen testler bir ya da iki tane daha belirleyebilir. Bir kez başladıktan sonra süreç kendini besler: beta hücreleri ne kadar çok etkilenirse, o kadar çok antijen (bağışıklık sisteminin tanıdığı yapı) görünür duruma gelir. Böylece otoimmün dağarcık genişler. Bu nedenle uluslararası kılavuzlar otoantikorların düzenli olarak yeniden değerlendirilmesini önerir [3].

TEDDY, BABYDIAB, DAISY ve DIPP gibi uluslararası kohort çalışmaları tipik bir ortaya çıkış sırası tanımladı. Bu sıra herkeste görülmez, ama uygulamada yararlı olacak kadar sık yinelenir. Serokonversiyon, yani bir otoantikorun ilk kez ortaya çıkışı, 6 aylıktan önce seyrektir. Genetik riski yüksek çocuklarda ilk antikor kural olarak bir yaşında ortaya çıkar. Küçük çocukta ortaya çıkan ilk antikor genellikle insülin antikorudur (IAA). Ergenlerde ve genç erişkinlerde en sık karşılaşılan GADA'dır (glutamik asit dekarboksilaz (GAD65) antikorları) [4].

Tirozin fosfataz antikorları (IA-2A) ve çinko taşıyıcı 8 antikorları (ZnT8A), genellikle zaten bir otoantikor varken ortaya çıkar (tek başlarına pek görülmezler). Sonraki aşamalarda eklenme eğilimindedirler ve özellikle IA-2A söz konusuysa, ilerlemiş bir otoimmün süreci ve klinik başlangıcın yaklaştığını gösterirler. Birinci otoantikordan ikincisine ilerlemenin ortalama süresi genellikle kısadır, birkaç aydır; ardından çeşitlenme yavaşlar (üçüncüsü zor ortaya çıkar) [4].

Küçük çocukta insülin antikorları (IAA), bağışıklıkla ve genetikle ilgili özel bir etmen birleşimi nedeniyle sıklıkla ilk ortaya çıkar. Genetik olarak HLA-DR4-DQ8 haplotipini kalıtan çocuklarda ilk otoantikor olarak IAA geliştirme riski artmıştır. Bu genetik alt tip, proinsülinden türeyen bazı parçaların otoreaktif T lenfositlerine daha kolay sunulmasını sağlar. Uygulamada HLA (insan lökosit antijeni) "platformu" bağışıklık sistemine (pro)insülin parçalarını gösterir; bağışıklık yanıtı da sonradan tam insülin üzerinde yoğunlaşır [5].

Genetiğin yanında, küçük çocuğun bağışıklık sistemi tam gelişme aşamasındadır ve "kendinden olan" ile "yabancı"yı ayırt etmeyi henüz öğrenmektedir. İnsülin beta hücrelerince etkin biçimde üretilir; kırılgan bir bağışıklık ortamında bu proteinden gelen parçalara maruz kalmak, kendine özgü bir otoimmün yanıtı tetikleyebilir. Otoantikorların çok erken (3 yaşın altında) ortaya çıkışının daha yüksek bir riskle ilişkili olmasının nedeni budur. Klinik tip 1 diyabete (3. evreye) ilerleme de daha hızlıdır [5].

Ergenlerde ve erişkinlerde GADA daha sık ilk ortaya çıkar; çünkü farklı bir genetik ve bağışıklık bağlamından etkilenir. HLA-DR3-DQ2 genetik varyantı (haplotipi), anti-GAD65 antikorlarının (GADA) egemen olduğu bir otoimmün profille yeğlemeli olarak birlikte görülür. GAD65, glutamat dekarboksilazın 65 kDa'lık (kilodalton, molekülün "ağırlığını" gösteren bir birim) biçimidir. Enzim hem pankreasın beta hücrelerinde hem de beyindeki bazı nöronlarda ifade edilir. Bu genetik varyant, GAD65'ten türeyen bazı parçaların T lenfositlerine yeğlemeli olarak sunulmasını uyarır [6].

GADA, adacık otoantikorları (yani beta hücrelerinin bulunduğu pankreas adacıklarına yönelenler) arasında en az özgül olanıdır; otoimmün tiroidit ya da çölyak hastalığı gibi başka otoimmün hastalıklarla da birlikte görülür. Erişkinlerde beta hücrelerine yönelik otoimmün yanıtın ilerleme hızı, küçük çocuktakine kıyasla genellikle daha yavaş ve daha az saldırgandır. GADA yıllarca tek otoantikor olarak kalabilir ve klinik tip 1 diyabete (3. evreye) ilerleme on yıllara yayılabilir. Bu yavaş gidiş, GADA'nın sıklıkla tek pozitif belirteç olduğu erişkinin latent otoimmün diyabetini (LADA) açıklar.

Aynı anda pozitif olan otoantikor sayısının çok açık bir gidiş anlamı vardır. Tek bir pozitif otoantikor, türdeş olmayan bir grubu temsil eder: bazı kişilerde otoimmünite ilerleyecektir. Bazılarındaysa geçicidir ve hiçbir zaman tip 1 diyabete yol açmaz. Doğrulanmış iki ya da daha fazla otoantikorun bulunması, tip 1 diyabetin preklinik 1. (kan şekeri normalken) ve 2. (prediyabetle) evrelerini tanımlar. Aynı anda üç pozitif otoantikor, 3. evreye daha hızlı ilerleyen olgun bir otoimmün süreç demektir [7].

Önemli bir ayrıntı IA-2A (tirozin fosfataz antikorları) ile ilgilidir. Onun tek başına bulunması bugün, 2 ya da daha fazla otoantikorun bulunmasıyla eşdeğer bir risk olarak ele alınır. Bu, IA-2A'nın otoimmün zincirde genellikle geç ortaya çıkmasını ve beta hücrelerinin ileri düzeyde yıkımını göstermesini yansıtır. Genel olarak 1. evreden 3. evreye ilerleme 5 yılda yaklaşık %30, 15 yılda %85 olarak tahmin edilir [3].

Doğrulanmış iki ya da daha fazla otoantikorun bulunması, tip 1 diyabeti dikkat çekici bir doğrulukla öngörür (15 yılda yaklaşık %85 risk). Olası geri dönüşlü bir otoimmüniteden (yalnızca bir otoantikor) yerleşmiş bir otoimmün hastalığa geçişi işaret eder. İki otoantikor varlığında tip 1 diyabetin 3. evresine ilerleme riski %100'e yaklaşır; ancak bu, ancak bütün yaşam ölçeğinde geçerlidir: 15 yıldaki yaklaşık %85'in ötesinde, geri kalan kişilerde başlangıç onlarca yıl daha sonra gelebilir. Bu risk eğrisi, otoantikor sayısını klinikte kullanılabilen en güçlü tip 1 diyabet öngörücüsü kılar [8].

1'den 2 ya da daha fazla otoantikora sıçrama, preklinik tip 1 diyabetteki en önemli gidiş geçişidir. Otoimmün yanıtın çeşitlenmesini ve sonrasında beta hücre kütlesinin ilerleyici yitimini yansıtır. Tam da bu nedenle iki ya da daha fazla otoantikoru olan kişiler dikkatle izlenmelidir. Onlar için ilerlemeyi geciktirebilecek tedaviler de vardır; örneğin perfüzyonla verilen, 2. evredeki (iki ya da daha fazla otoantikor ve prediyabet) 8 yaş ve üzeri kişiler için ruhsatlı monoklonal bir antikor olan teplizumab. Ancak ona erişim ülkeden ülkeye çok değişir. Onların erken belirlenmesi, tip 1 diyabetin klinik tanısı (3. evre) anında diyabetik ketoasidoz riskini de azaltır [8].

Evet, klinik tip 1 diyabete ilerlemeden yıllarca tek bir pozitif otoantikorla kalmanız tümüyle olanaklıdır. Bu senaryo daha büyük çocuklarda, ergenlerde ve özellikle erişkinlerde daha sıktır. Daha düşük bir riski öngören etmenler arasında serokonversiyonda daha ileri yaş, düşük düzey ve yansız bir HLA zemini yer alır [9].

Tam da bu durum türdeş olmadığı için düzenli yeniden değerlendirme önerilir. Aralıklar, yaşa ve otoantikorun türüne göre 6 aydan 3 yıla kadar değişir. Önemli istisna, tek başına bile olsa artık iki otoantikorun getirdiği riske eşdeğer sayılan IA-2A'dır. Otoimmünitesi durağan olanların dikkatle izlenmesi, eğitime ve başlangıçta ağır komplikasyonların önlenmesine zaman kazandırır [3].

Evet, otoantikorlar ortaya çıktıktan sonra kaybolabilir. Bu olguya seroreversiyon denir ve özellikle tek otoantikoru olan, düzeyi düşük ve serokonversiyondaki yaşı daha ileri olan kişilerde görülür. Seroreversiyonların çoğu, bir otoantikorun ilk ortaya çıkışından (serokonversiyondan) sonraki ilk iki yıl içinde olur. Buna karşılık iki ya da daha fazla otoantikoru olan kişilerde otoantikorların kaybolması çok seyrektir. Preklinik 1. evreye bir kez ulaşıldığında otoimmün süreç genellikle geri dönüşsüzdür [10].

Seroreversiyon tip 1 diyabet riskini azaltır, ama tümüyle ortadan kaldırmaz. Otoantikorları pozitif çıkmış kişilerde risk, hiç otoantikoru olmamış olanlara kıyasla biraz daha yüksek kalır. Daha önceki pozitif bir testten sonra gelen negatif bir test elbette iyi bir haberdir, ama bir güvence değildir. İzlemin sürdürülmesi gerekli olmayı sürdürür ve doğrulanmış bir otoimmünite, uzun dönemli gözetim için bir gerekçe olarak görülmelidir [10].