Balayı döneminden sonra otoimmün saldırı neden geri döner

Bağışıklık belleği, bağışıklık sisteminizin daha önce gördüğü bir hedefle yeniden karşılaştığında daha hızlı ve daha güçlü tepki verebilme yetisidir. Bir antijenle (bağışıklık sisteminin yabancı olarak tanıdığı bir yapıyla) ilk karşılaşmadan sonra etkinleşen hücrelerin bir bölümü bellek hücrelerine dönüşür. Bunlar uzun ömürlüdür, vücutta kalır ve olası yeni bir karşılaşma için beklemede durur [1].

Aşıların size koruma sağlaması da tam bu mekanizmayladır: aşıdaki zararsız antijene maruz kalındıktan sonra bağışıklık belleği oluşur. Sonraki bir maruziyette bellek hücreleri hızla çoğalır ve enfeksiyonu durdurur. Otoimmün hastalıklarda ise aynı bellek bir soruna dönüşür; çünkü kendi hücrelerimize yönelmiş yanlış bir tepkiyi kalıcı kılar. Tip 1 diyabette hedef, pankreastaki beta hücreleridir [1].

İlk saldırı sırasında bağışıklık sisteminiz, aralarında insülinin de bulunduğu bazı beta hücresi proteinlerine özgü bellek hücreleri oluşturdu. Bir kez oluştuktan sonra bu hücreler hedefin "adresini" tutar ve yeniden tepki vermeye hazır olarak yıllarca saklar [2].

Ayrıca bir beta hücresi yıkıldığında çok sayıda protein parçası salınır. Bağışıklık sistemi böylece onun içindeki giderek daha çok hedefi tanımayı öğrenir. Bu olguya hedeflerin (epitopların) yayılması denir. Böylece beta hücrelerine karşı bellek yalnızca sürmez, zaman içinde genişler de. Bu nedenle birden çok otoantikor türünün bulunması daha geniş bir saldırıyı ve daha yüksek bir ilerleme riskini gösterir, aşağıdaki şekilde görüldüğü gibi [2].

Balayı döneminde birbirine karşıt iki süreç koşut olarak işler. Bir yandan iyileşme, kendine oldukça iyi gelen ama sayıları sınırlı olan kalan beta hücrelerinin insülin salgısını yeniden başlatmasına dayanır. Öte yandan bellek hücrelerinin sürdürdüğü otoimmün saldırı durmamıştır ve bu hücreleri yıkmayı sürdürür [3].

Beta hücresi rezervi belirli bir eşiğin altına indiğinde kendi insülin üretiminiz yetersiz kalır, kan şekeri yükselir ve dışarıdan insülin gereksinimi geri döner. Bu nedenle balayı, doğası gereği geçicidir. Beta hücrelerine bağışıklık sistemince yeniden saldırıldıkça kapanan, geçici bir iyileşme penceresidir [3]. İnsülin gereksinimi çok azalsa bile insülin tedavisi kendi başınıza durdurulmaz; dozlardaki her azaltma yalnızca hekimle birlikte yapılır.

Evet. Tip 1 diyabetin kendine özgü bir özelliği, otoreaktif bellek T lenfositlerinin bulunmasıdır. Bunlar hem yardımcı türden (CD4+) hem de öldürücü türden (CD8+) olabilir. Beta hücresindeki proteinleri özgül olarak tanırlar [4].

Sağlıklı kişilerde de beta hücrelerini tanıyabilecek lenfositler vardır; ancak bunlar genellikle yaşam boyu etkinleşmeden kalır. Tip 1 diyabetli kişilerde aynı lenfositler, hedefe yinelenen maruziyetin izlerini taşır ve bir bölümü bellek hücrelerine dönüşür. Uzun ömürlü bu hücreler hastalığın uzun dönemli motorudur [4].

Çünkü bellek T hücreleri son derece dayanıklıdır. Uzun ömürlüdürler ve yıllarca kendilerini beslerler. Sıradan hücrelerden daha kolay etkinleşir ve birden çok etkinleşme işaretinin varlığına daha az bağımlıdırlar. Aynı zamanda bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlara daha dirençlidirler [4].

Ayrıca otoimmünite, tam da kendi vücuduna karşı yanlışlıkla yönelen lenfositleri denetim altında tutan mekanizmalar, genetik bir yatkınlık zemininde (özellikle HLA, insan lökosit antijeni sistemi; bağışıklık sistemine kendinden olanla yabancıyı gösteren gen grubu) başarısız olduğunda ortaya çıkar [5]. Bu engel bir kez aşılıp bellek oluştuktan sonra, iltihabın geçici olarak azaltılması yanlış bağışıklık programını yeniden yazmaz. Otoreaktif hücre topluluğu, olası bir bağışıklık baskılayıcı tedaviden sonra her an yeniden oluşabilir.

Çünkü tip 1 diyabetli bir kişide beta hücrelerine karşı zaten hazır bir bağışıklık belleği vardır. Vücudunuz yeni adacıklar (Langerhans adacıkları, pankreasta beta hücrelerinin bulunduğu hücre kümeleri) aldığında aynı anda iki saldırı ortaya çıkar: otoimmün hastalığın yeniden başlaması ve başka bir kişiden gelen bir naklin klasik reddi [6]. Birinci durumda bellek lenfositleri insülini ve öteki proteinleri hemen tanır.

Bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar yokken bu iki eşzamanlı saldırı grefti (nakledilen adacıkları) hızla yıkar. Bu nedenle vericiden yapılan adacık nakli, zorunlu olarak sürekli bağışıklık baskılaması gerektirir. Otoimmün saldırıya uğramayan nakledilmiş bir böbreğin tersine, adacıklar bağışıklık baskılayıcı tedavi altında bile otoimmünitenin geri dönmesine açık kalır [6].

Bu, araştırmanın büyük umutlarından biridir; ancak şimdilik büyük ölçüde deneysel olmayı sürdürüyor. İdeal olan, yalnızca beta hücresine yanlışlıkla yönelen hücreleri yok etmek, sizi enfeksiyonlardan koruyan bağışıklık sisteminin geri kalanına dokunmamaktır [7].

Bellek hücrelerinin belirteçlerini hedefleyen tedavilerden, otoreaktif lenfositleri "yeniden eğitmeye" çalışan yaklaşımlara kadar birçok yön araştırılıyor [8]. Başlıca güçlükler; genel savunmayı zayıflatmadan yalnızca otoimmün lenfositler üzerinde gerçek bir seçicilik sağlamak ve etkinin kalıcı olmasıdır. Buna, özellikle saldırı genişledikten sonra hedeflenen bütün yapıları kesin olarak bilmememiz eklenir [7].

Tükenme, aynı hedefe uzun süre maruz kalan lenfositlerin saldırma yetisini yavaş yavaş yitirdiği bir durumdur. Daha az çoğalır, daha az etkili öldürür ve yüzeylerinde çok sayıda "fren" reseptörü sergilerler. Olgu ilk kez süregen enfeksiyonlarda ve kanserde tanımlandı [9].

Tükenme aslında organizmanın kendi lenfositlerinin yol açtığı yıkımı sınırladığı bir mekanizmadır. Tip 1 diyabette bu olgu yararlı olabilir: otoreaktif lenfositler tükenirse beta hücrelerine daha az saldırırlar. Nitekim hastalığı yavaş ilerleyen ve otoreaktif CD8 lenfositleri tükenmiş olan kişiler beta hücresi işlevini daha uzun süre korur [9]. Bu nedenle bazı araştırma çizgileri, bu lenfositleri tükenme durumuna itmeye çalışan immünoterapileri sınıyor.

Evet. Bağışıklık belleği bütün hedefler için aynı ölçüde kalıcı değildir. Bazı enfeksiyonlar ya da aşılar için koruma yaşam boyu sürer; bazıları içinse özellikle yaşlı kişilerde zaman içinde gözle görülür biçimde azalır [10].

Bağışıklık belleği, sürekli yenilenen bir hücre topluluğuyla korunur. Hedef yok olduğunda ya da azaldığında bellek hücrelerinin bir bölümü sayıca azalabilir ya da gücünü yitirebilir. Kuramsal olarak beta hücrelerinin yükünü azaltmak, yanlış otoimmün belleğin sürdürülmesini yavaşlatabilir. Yine de beta hücreleri var oldukça ve insülin salgılamaları istendikçe hedef ortada kalır ve bu belleği besler [10].

Kavram olarak evet — kendi kök hücrelerinin naklinin mantığı budur. İlke, bağışıklık sisteminin yoğun biçimde baskılanmasıyla vücuda yanlışlıkla yönelmiş hücrelerin büyük bir bölümünün silinmesidir. Sonra kök hücreler daha hoşgörülü, yeni bir bağışıklık sistemi kurar. Tip 1 diyabet tanısı yeni konmuş hastalarda bu işlem, insülinden bağımsız dönemlere olanak verdi. Ancak bir bölümü nüksetti ve tedaviye yeniden başladı [11]. İşlemin enfeksiyonlarla ve bağışıklık sisteminin yoğun baskılanmasının komplikasyonlarıyla ilgili kendine özgü önemli riskleri vardır; bu nedenle güncel bir tedavi değil, bir araştırma seçeneği olmayı sürdürür.

Bazı otoimmün hastalıklarda bağışıklığın sıfırlanması, düzenleyici lenfositlerin (bağışıklık sisteminin geri kalanını dizginleyenlerin) yeniden oluşması ve bağışıklık yanıtının "yeniden yazılması" yoluyla uzun remisyonlar sağlayabilir [12]. Tip 1 diyabette ise kendi hücreleriyle sıfırlama aynı sonuçları vermedi: işlem kural olarak kesin bir iyileşme sağlamaz ve hastalık geri döner. Nedenleri; bazı otoreaktif hücrelerin işlemden sağ çıkması, genetik yatkınlığın düzeltilmemesi, insülinin ve beta hücrelerinin var olmayı sürdürmesi ve yenilenmiş bağışıklık sistemini yanlış biçimde yeniden uyarabilmesidir.

Çünkü tanı anında korunmuş beta hücresi salgı işlevi ile otoimmün saldırının saldırganlığı arasındaki kişiye özgü dengeye bağlıdır. Balayı, daha ileri yaşta (ergenlikten sonra) tanı konanlarda daha uzun olma eğilimindedir. Başlangıçta ketoasidoz geçirmeyenlerde ve beta hücresi rezervi daha büyük olanlarda da daha uzundur [13].

Erken başlatılan iyi bir kan şekeri denetimi, beta hücreleri üzerindeki stresi azaltır ve onların korunmasına yardım eder. Kısacası ne kadar çok beta hücresi kurtarılırsa ve saldırı ne kadar az yayılmışsa, remisyon dönemi o kadar uzun olma eğilimindedir. Ancak dikkat: en uzun remisyon bile iyileşme anlamına gelmez.