Warum der Autoimmunangriff nach der Honeymoon-Phase zurückkehrt

Das Immungedächtnis ist die Fähigkeit Ihres Immunsystems, schneller und kräftiger zu reagieren, wenn es einem Ziel erneut begegnet, das es schon einmal gesehen hat. Nach der ersten Begegnung mit einem Antigen (einer Struktur, die das Immunsystem als fremd erkennt) verwandelt sich ein Teil der aktivierten Zellen in Gedächtniszellen. Diese leben lange, bleiben im Körper und warten auf eine mögliche neue Begegnung [1].

Genau darüber schützen Sie Impfungen: Nach der Berührung mit dem harmlosen Antigen aus dem Impfstoff bildet sich das Immungedächtnis. Bei einer späteren Begegnung vermehren sich die Gedächtniszellen rasch und stoppen die Infektion. Bei Autoimmunerkrankungen wird dasselbe Gedächtnis jedoch zum Problem, weil es eine falsche Reaktion dauerhaft macht, die sich gegen die eigenen Zellen richtet. Beim Typ-1-Diabetes sind die Betazellen der Bauchspeicheldrüse das Ziel [1].

Während des ersten Angriffs hat Ihr Immunsystem Gedächtniszellen gebildet, die eigens gegen bestimmte Eiweiße der Betazelle gerichtet sind, darunter das Insulin. Einmal gebildet, behalten diese Zellen die „Adresse“ des Ziels und bewahren sie über Jahre, bereit, erneut zu reagieren [2].

Zudem werden bei der Zerstörung einer Betazelle zahlreiche Eiweißbruchstücke frei. Das Immunsystem lernt so, eine immer größere Zahl von Zielen in ihrem Inneren zu erkennen. Dieses Geschehen heißt Ausbreitung der Ziele (der Epitope). So besteht das Gedächtnis gegen die Betazellen nicht nur fort, sondern weitet sich mit der Zeit auch aus. Deshalb weist das Vorhandensein mehrerer Arten von Autoantikörpern auf einen breiteren Angriff und ein größeres Risiko des Fortschreitens hin, wie die Abbildung unten zeigt [2].

In der Honeymoon-Phase laufen zwei gegenläufige Vorgänge nebeneinander ab. Einerseits beruht die Besserung darauf, dass die verbliebenen Betazellen die Insulinabgabe wieder aufnehmen; sie erholen sich recht gut, ihre Zahl ist jedoch begrenzt. Andererseits hat der von den Gedächtniszellen getragene Autoimmunangriff nicht aufgehört und zerstört diese Zellen weiter [3].

Wenn die Reserve an Betazellen unter eine bestimmte Schwelle sinkt, reicht die eigene Insulinbildung nicht mehr aus, der Blutzucker steigt und der Bedarf an Insulin von außen kehrt zurück. Deshalb ist die Honeymoon-Phase ihrem Wesen nach vergänglich. Sie ist ein Fenster vorübergehender Besserung, das sich schließt, während die Betazellen erneut vom Immunsystem angegriffen werden [3]. Selbst wenn der Insulinbedarf stark sinkt, wird die Insulinbehandlung nicht auf eigene Faust beendet, und jede Verringerung der Dosen erfolgt nur gemeinsam mit der Ärztin oder dem Arzt.

Ja. Ein Kennzeichen des Typ-1-Diabetes ist das Vorhandensein autoreaktiver Gedächtnis-T-Lymphozyten. Sie gehören sowohl zu den helfenden (CD4+) als auch zu den tötenden (CD8+) Zellen. Sie erkennen eigens Eiweiße der Betazelle [4].

Auch gesunde Menschen haben Lymphozyten, die Betazellen erkennen könnten, doch diese bleiben gewöhnlich ein Leben lang untätig. Bei Menschen mit Typ-1-Diabetes tragen dieselben Lymphozyten die Zeichen einer wiederholten Begegnung mit dem Ziel, und ein Teil von ihnen wird zu Gedächtniszellen. Diese langlebigen Zellen sind der langfristige Motor der Erkrankung [4].

Weil die Gedächtnis-T-Zellen besonders widerstandsfähig sind. Sie leben lange und erhalten sich über Jahre selbst. Sie lassen sich leichter aktivieren als gewöhnliche Zellen und sind weniger darauf angewiesen, dass mehrere Aktivierungssignale zusammenkommen. Zugleich sind sie widerstandsfähiger gegen Arzneimittel, die das Immunsystem unterdrücken [4].

Zudem entsteht die Autoimmunität gerade dann, wenn jene Mechanismen versagen, die fälschlich gegen den eigenen Körper gerichtete Lymphozyten in Schach halten, auf dem Boden einer genetischen Veranlagung (vor allem des HLA-Systems, humanes Leukozytenantigen, jener Gengruppe, die dem Immunsystem zeigt, was eigen und was fremd ist) [5]. Sobald diese Schranke überwunden ist und sich das Gedächtnis gebildet hat, schreibt eine bloß vorübergehende Verringerung der Entzündung das falsche Immunprogramm nicht um. Die Gruppe der autoreaktiven Zellen kann sich nach einer immunsuppressiven Behandlung jederzeit wieder aufbauen.

Weil ein Mensch mit Typ-1-Diabetes bereits ein Immungedächtnis gegen die Betazellen bereit hat. Wenn Ihr Körper neue Inseln erhält (die Langerhans-Inseln, jene Zellgruppen der Bauchspeicheldrüse, in denen die Betazellen liegen), treten zwei Angriffe zugleich auf: die Wiederaufnahme der Autoimmunerkrankung und die klassische Abstoßung eines von einer anderen Person stammenden Transplantats [6]. Im ersten Fall erkennen die Gedächtnislymphozyten das Insulin und die übrigen Eiweiße sofort.

Die beiden gleichzeitigen Angriffe zerstören das Transplantat (die übertragenen Inseln) ohne Arzneimittel, die das Immunsystem unterdrücken, rasch. Deshalb erfordert die Übertragung von Inseln einer Spenderin oder eines Spenders zwingend eine fortlaufende Immunsuppression. Anders als eine übertragene Niere, die nicht autoimmun angegriffen wird, bleiben die Inseln selbst unter immunsuppressiver Behandlung für die Rückkehr der Autoimmunität anfällig [6].

Das ist eine der großen Hoffnungen der Forschung, bleibt derzeit aber weitgehend erprobend. Ideal wäre es, nur jene Zellen zu beseitigen, die fälschlich gegen die Betazelle gerichtet sind, und den Rest des Immunsystems, der Sie vor Infektionen schützt, unberührt zu lassen [7].

Mehrere Richtungen werden untersucht, von Behandlungen, die auf die Merkmale der Gedächtniszellen zielen, bis zu Ansätzen, welche die autoreaktiven Lymphozyten „umerziehen“ wollen [8]. Die großen Hürden sind, eine echte Auswahl allein der autoimmunen Lymphozyten zu erreichen, ohne die allgemeine Abwehr zu schwächen, und die Dauerhaftigkeit der Wirkung. Hinzu kommt, dass wir nicht alle angegriffenen Ziele genau kennen, vor allem nachdem sich der Angriff ausgeweitet hat [7].

Die Erschöpfung ist ein Zustand, in dem Lymphozyten, die lange demselben Ziel ausgesetzt sind, ihre Fähigkeit zum Angriff nach und nach verlieren. Sie vermehren sich schwächer, töten weniger wirksam und zeigen an ihrer Oberfläche zahlreiche „bremsende“ Rezeptoren. Das Geschehen wurde zuerst bei chronischen Infektionen und bei Krebs beschrieben [9].

Die Erschöpfung ist im Grunde ein Mechanismus, mit dem der Körper die von den eigenen Lymphozyten angerichtete Zerstörung begrenzt. Beim Typ-1-Diabetes könnte dieses Geschehen günstig sein: Wenn die autoreaktiven Lymphozyten erschöpft werden, greifen sie die Betazellen weniger an. Menschen mit langsamem Fortschreiten der Erkrankung und mit Erschöpfung der autoreaktiven CD8-Lymphozyten bewahren die Funktion der Betazellen im Übrigen länger [9]. Aus diesem Grund erproben einige Forschungsrichtungen Immuntherapien, die diese Lymphozyten in einen Zustand der Erschöpfung drängen wollen.

Ja. Das Immungedächtnis ist nicht für alle Ziele gleich dauerhaft. Bei manchen Infektionen oder Impfungen hält der Schutz ein Leben lang, während er bei anderen mit der Zeit sichtbar nachlässt, vor allem bei älteren Menschen [10].

Das Immungedächtnis wird von einer Zellgruppe getragen, die sich fortlaufend erneuert. Wenn das Ziel fehlt oder abnimmt, kann ein Teil der Gedächtniszellen zahlenmäßig abnehmen oder an Kraft verlieren. Grundsätzlich könnte eine geringere Beanspruchung der Betazellen die Aufrechterhaltung des falschen autoimmunen Gedächtnisses verlangsamen. Doch solange Betazellen vorhanden sind und Insulin abgeben sollen, bleibt das Ziel bestehen und nährt dieses Gedächtnis [10].

Vom Gedanken her ja — das ist die Überlegung hinter der Übertragung eigener Stammzellen. Der Grundsatz lautet, dass eine starke Unterdrückung des Immunsystems einen großen Teil der fälschlich gegen den Körper gerichteten Zellen löscht. Danach bauen die Stammzellen ein neues, verträglicheres Immunsystem auf. Bei Menschen mit kurz zuvor festgestelltem Typ-1-Diabetes hat dieses Verfahren Zeiten ohne Insulin ermöglicht. Ein Teil von ihnen erlitt jedoch einen Rückfall und nahm die Behandlung wieder auf [11]. Das Verfahren hat eigene erhebliche Risiken, die mit Infektionen und mit den Komplikationen der starken Immunsuppression zusammenhängen, und bleibt deshalb eine Möglichkeit der Forschung, keine übliche Behandlung.

Bei einigen Autoimmunerkrankungen kann das Zurücksetzen des Immunsystems lange Remissionen bewirken, indem sich die regulatorischen Lymphozyten (jene, die den Rest des Immunsystems in Schach halten) erneuern und die Immunantwort „neu geschrieben“ wird [12]. Beim Typ-1-Diabetes hat das Zurücksetzen mit eigenen Zellen jedoch nicht dieselben Ergebnisse gebracht: In der Regel heilt das Verfahren nicht dauerhaft, und die Erkrankung kehrt zurück. Die Gründe sind, dass einige autoreaktive Zellen das Verfahren überleben, dass die genetische Veranlagung nicht ausgeglichen wird und dass Insulin und Betazellen weiterhin vorhanden sind und das wiederaufgebaute Immunsystem erneut falsch anregen können.

Weil sie vom persönlichen Gleichgewicht zwischen der zum Zeitpunkt der Diagnose erhaltenen Abgabefunktion der Betazellen und der Angriffslust des Immunsystems abhängt. Die Honeymoon-Phase ist eher länger bei Menschen, die in höherem Alter die Diagnose erhalten (nach der Pubertät). Sie ist auch länger bei jenen, die bei der Manifestation keine Ketoazidose hatten, und bei jenen mit einer größeren Reserve an Betazellen [13].

Eine früh eingerichtete, gute Blutzuckereinstellung verringert die Belastung der Betazellen und hilft, sie zu erhalten. Kurz gesagt: Je mehr Betazellen gerettet werden und je weniger weit der Angriff reicht, desto länger fällt die Zeit der Remission aus. Beachten Sie jedoch: Auch die längste Remission bedeutet keine Heilung.