Insulitis – was im angegriffenen Pankreas unter dem Mikroskop sichtbar ist

Die Insulitis ist die Entzündung der Langerhans-Inseln, jener kleinen Zellgruppen in Ihrer Bauchspeicheldrüse, die die insulinbildenden Betazellen enthalten. Der Begriff beschreibt das Geschehen, bei dem sich einige Zellen des Immunsystems (weiße Blutkörperchen) um eine Insel sammeln und in sie eindringen, um die Betazellen anzugreifen. Die Insulitis gilt als Kennzeichen des Typ-1-Diabetes — ein unter dem Mikroskop sichtbares Zeichen dafür, dass sich Ihr Immunsystem gegen die eigenen insulinbildenden Zellen gewendet hat [1].

Nach den internationalen Konsenskriterien sprechen wir von einer Insulitis, wenn mindestens drei Inseln jeweils eine Schwelle von mindestens 15 Immunzellen enthalten (markiert mit CD45, einem Eiweiß auf der Oberfläche von Immunzellen). Das entzündliche Infiltrat muss überwiegend aus Lymphozyten bestehen [1]. Die Zahl der beteiligten Zellen ist klein, denn die Insulitis beim Typ-1-Diabetes ist eine unauffällige, schwer erkennbare Entzündung. Deshalb war diese Läsion lange Zeit schwer zu bestimmen und zu finden.

Eine vom Immunsystem angegriffene Insel sieht unter dem Mikroskop aus wie ein Knäuel, umgeben von kleinen, dunklen Zellen — den Zellen des Immunsystems. Sie drängen sich am Rand der Insel und dringen manchmal in ihr Inneres vor. Fachleute unterscheiden den Zustand, in dem die Immunzellen vor allem am Rand der Insel liegen (leichter Angriff, Peri-Insulitis), von jenem, in dem sie sich zwischen den arbeitenden Zellen im Inneren ausbreiten (fortgeschrittener Angriff). Die meisten Immunzellen bleiben am Rand der Insel, und verhältnismäßig wenige berühren die Betazellen unmittelbar. Die angegriffene Insel lässt sich nach und nach immer schwächer für Insulin anfärben — ein Zeichen dafür, dass sie ihre Betazellen verliert [2].

Ein kennzeichnendes Merkmal ist die von insulinbildenden Zellen entleerte Insel. Ihre übrigen Zelltypen bleiben jedoch erhalten, etwa die Alphazellen (die Glukagon bilden) und die Deltazellen (die Somatostatin bilden). Diese Inseln sind kleiner und färben sich nicht mehr für Insulin an. Der Immunangriff zieht sich zurück, nachdem die Betazellen vollständig zerstört wurden, sodass die entleerten Inseln ruhig und ohne Entzündung wirken. In einer Bauchspeicheldrüse mit Typ-1-Diabetes findet sich ein Mosaik: Manche Inseln erscheinen normal und voller Insulin, andere sind aktiv entzündet, und viele sind von Betazellen entleert, wie die Abbildung unten zeigt [2].

Das Infiltrat wird von T-Lymphozyten beherrscht; am zahlreichsten sind die zytotoxischen T-Lymphozyten (CD8+), die die Betazellen unmittelbar angreifen. In kleinerer Zahl beteiligen sich Makrophagen, T-Helfer-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Plasmazellen, seltene regulatorische T-Lymphozyten und gelegentlich natürliche Killerzellen [3]. B-Lymphozyten sind bei der frühen Insulitis selten und werden zahlreicher, je weiter die Zerstörung der Betazellen fortschreitet; am häufigsten sind sie bei Kindern, die vor dem 7. Lebensjahr die Diagnose erhalten.

Überraschend ist, dass die Insulitis beim Menschen eine Entzündung von geringer Stärke ist. Die tatsächliche Zahl der eingewanderten Zellen ist bescheiden, weit kleiner als die dramatische Entzündung bei Labortieren oder bei anderen Autoimmunerkrankungen [3]. Diese Unauffälligkeit ist einer der Gründe, weshalb die Insulitis lange schwer zu erkennen war und als flüchtige Läsion galt. Der Angriff ist so schwach, dass er bei einer gewöhnlichen Untersuchung übersehen werden kann.

Die Insulitis ist nicht gleichmäßig über die ganze Bauchspeicheldrüse verteilt, sondern tritt in einem „dalmatinerartigen“ Muster auf, in Form kleiner Flecken. Die Bauchspeicheldrüse ist anatomisch in Läppchen gegliedert, und die Erkrankung neigt dazu, ein ganzes Läppchen auf einmal zu befallen. Ein Läppchen voller entleerter Inseln kann unmittelbar neben einem Läppchen liegen, dessen Inseln nahezu normal und voller Insulin aussehen. Beim klinischen Beginn (Stadium 3) ist der Verlust der Betazellen in den meisten Läppchen schwer, doch benachbarte Läppchen mit nahezu normaler Betazellzahl können fortbestehen [4].

Warum das so ist, ist nicht vollständig geklärt. Die wichtigste Vermutung lautet, dass der Autoimmunprozess Läppchen für Läppchen voranschreitet, möglicherweise wegen der Art, wie sich Blutgefäße, Nerven und Gänge im Inneren der Bauchspeicheldrüse anordnen [4]. Diese Verteilung in verstreuten Flecken hat eine wichtige praktische Folge: Eine kleine Probe, etwa eine Gewebeentnahme aus einem einzigen Bereich, könnte ein entzündungsfreies Läppchen treffen und die Insulitis völlig verfehlen.

Der Grundsatz lautet: Das Immunsystem greift jene Inseln an, die noch Betazellen enthalten. Untersuchungen an der Bauchspeicheldrüse zeigen, dass die Insulitis überwiegend die insulinhaltigen Inseln betrifft (etwa ein Drittel von ihnen), während die von Betazellen entleerten Inseln nahezu vollständig verschont bleiben [5]. Sobald eine Insel ihre Betazellen verloren hat, verlieren die Zellen des Immunsystems ihr Ziel und ziehen ab; diese Insel bleibt künftig unberührt.

Eine Insel ohne Betazellen wird für den Immunangriff praktisch unsichtbar und kann so unbegrenzt fortbestehen. Daneben gibt es Inseln, die ihre Betazellen behalten, ohne vom Immunsystem bereits gefunden worden zu sein. Diese Mechanismen erklären, warum die Inseln innerhalb einer einzigen Bauchspeicheldrüse so unterschiedlich aussehen: Die Entzündung des Immunangriffs bewegt sich ungleichmäßig und meidet die entleerten Inseln [5].

Der größte Teil des Wissens über menschliches Pankreasgewebe stammt aus Gewebeproben verstorbener Organspenderinnen und Organspender, weil die Bauchspeicheldrüse eines lebenden Menschen sehr schwer zu untersuchen ist. Es gibt offizielle internationale Netzwerke, die Bauchspeicheldrüsen verstorbener Spender sammeln. Diese hatten Typ-1-Diabetes oder besaßen nur Autoantikörper, ohne die Erkrankung schon entwickelt zu haben (Stadium 1 und 2). Die Netzwerke geben das Gewebe anschließend kostenlos an Forschende in aller Welt weiter [6]. Eine historische Sammlung bewahrt zudem Gewebe auf, das überwiegend von Kindern stammt, die nahe am Zeitpunkt der Diagnose verstorben sind.

Diese Gewebesammlungen haben ans Licht gebracht, dass die Insulitis wirklich vorhanden, unauffällig und in vielen ungleichmäßigen Flecken über die ganze Bauchspeicheldrüse verteilt ist. Es ließ sich unmittelbar beobachten, wie der Verlust der Betazellen läppchenweise verläuft, wie entleerte Inseln neben insulinvollen Inseln bestehen und wie der Angriff vor allem jene Inseln trifft, die noch Insulin enthalten [6]. Zu beachten ist allerdings, dass die international untersuchten Proben von einer verhältnismäßig kleinen Zahl von Spendern stammen.

Die maßgebliche Untersuchung ist ein Forschungsprogramm aus Norwegen (DiViD). Das Team entnahm kleine Gewebestücke aus dem Schwanz der Bauchspeicheldrüse bei einigen jungen Erwachsenen, nur wenige Wochen nach der Diagnose eines Typ-1-Diabetes. Es bestand der Verdacht, dass Gewebe verstorbener Spender, das erst einige Stunden nach dem Tod entnommen wird, das lebende Organ nicht getreu abbildet. Diese Gewebeentnahmen lieferten daher ein einzigartiges Bild der lebenden Bauchspeicheldrüse, unmittelbar zu Beginn der Erkrankung [7].

Die Untersuchung bestätigte, dass alle Betroffenen die Kriterien einer Insulitis erfüllten; die eingewanderten Zellen waren überwiegend T-Lymphozyten rund um die Inseln (Peri-Insulitis). Ein beachtlicher Vorrat insulinvoller Inseln war noch vorhanden, manche davon vollkommen normal und in der Lage, Insulin abzugeben [7]. Das Programm zeigte allerdings auch die Risiken: Es wurde wegen schwerer Komplikationen abgebrochen — Blutungen und Austritt von Bauchspeicheldrüsensaft. Deshalb können solche Gewebeentnahmen kein übliches Verfahren werden.

Nein. Das Alter beim Auftreten der Erkrankung beeinflusst das Erscheinungsbild der Insulitis stark; im Wesentlichen gibt es zwei Muster. Bei Kindern, die vor etwa dem 7. Lebensjahr die Diagnose erhalten, verläuft die Insulitis aggressiver und betrifft einen größeren Anteil der Inseln. Sie ist reich an B-Lymphozyten und geht mit einem raschen, nahezu vollständigen Verlust der Betazellen einher. Bei jenen, die mit 13 Jahren oder später die Diagnose erhalten, verläuft die Insulitis milder, enthält wenige B-Lymphozyten und lässt weit mehr insulinvolle Inseln unversehrt [8]. Wer zwischen 7 und 12 Jahren die Diagnose erhält, kann die Merkmale beider Muster zeigen.

Eine wichtige praktische Folge ist, dass Menschen mit einem späteren Beginn zum Zeitpunkt der Diagnose einen beachtlichen Teil ihrer insulinbildenden Inseln behalten. Bei ihnen zählt daher der Funktionsverlust mehr als der zahlenmäßige Verlust der Betazellen [8]. Dieser Unterschied hat Folgen für die Behandlung, denn Therapien gegen B-Lymphozyten könnten in den beiden Gruppen unterschiedlich wirken. Beobachtungen bei Kindern zeigen im Übrigen denselben Zusammenhang mit dem Alter: Ein jüngeres Alter beim Beginn geht mit einer schwereren Form der Erkrankung und einer ausgeprägteren Entzündung der Bauchspeicheldrüse einher [9].

Ja. Die Insulitis ist nahe am Zeitpunkt der Diagnose am stärksten und am häufigsten, vor allem bei jungen Menschen. Heute ist jedoch klar, dass der Autoimmunangriff chronisch ist und über Jahre mit geringer Stärke weitergehen kann. Im Gewebe von Spendern fanden sich Insulitis und überlebende, insulinvolle Inseln noch viele Jahre nach der Diagnose. Das Vorhandensein von Betazellen zusammen mit einer Insulitis einige Jahre nach dem Beginn zeigt, dass die Autoimmunität der Inseln weit in die Zeit nach der Diagnose hineinreicht [5].

Dieses Fortbestehen verändert unser Verständnis des Typ-1-Diabetes: Es handelt sich nicht um ein einzelnes zerstörerisches Ereignis, das mit der Diagnose endet, sondern um einen fortlaufenden und beweglichen Prozess. Solange insulinhaltige Inseln übrig bleiben, bleiben sie mögliche Ziele, sodass der Immunangriff weitergeht, wenn auch mit sehr geringer Stärke [4]. Dieser chronische Charakter ist allerdings ermutigend, denn er bedeutet, dass es ein verlängertes Zeitfenster geben kann, in dem überlebende Betazellen durch eine Behandlung geschützt oder gerettet werden könnten.

Bemerkenswerterweise ja. Es gibt eine Untersuchung, die Menschen gewidmet ist, die seit 50 Jahren oder länger mit insulinpflichtigem Diabetes leben (Joslin Medalist Study). Sie zeigte, dass ein großer Teil von ihnen noch eine messbare Menge C-Peptid bildet. Dieses Molekül wird zusammen mit dem Insulin freigesetzt und ist damit ein Beleg dafür, dass der Körper noch sehr wenig eigenes Insulin herstellt. Manche dieser Menschen antworten sogar auf eine Mahlzeit mit einem Anstieg des C-Peptids. So wurde die Überzeugung widerlegt, die Betazellen würden vollständig und gleichmäßig zerstört [10].

Die Untersuchung der Bauchspeicheldrüse dieser Menschen bestätigte die Beobachtung auch am Gewebe: Alle untersuchten Bauchspeicheldrüsen bewahrten insulinbildende Betazellen, einzeln oder in kleinen Gruppen [10] [11]. Einige Zellen zeigten sowohl Zeichen des Zelltods als auch Zeichen der Teilung. Das spricht für ein fortwährendes Gleichgewicht zwischen Verlust und Erneuerung der Betazellen, selbst nach Jahrzehnten der Erkrankung. Die Tragweite ist groß: Schon einige wenige Betazellen können über Jahrzehnte überleben und sich erneuern. Wenn das so ist, könnten Strategien zu ihrem Schutz oder ihrer Vermehrung selbst bei lang bestehendem Diabetes nützlich sein.

Dafür gibt es drei gute Gründe. Erstens ist die Bauchspeicheldrüse ein gefährlich zu punktierendes Organ, denn sie ist voller Verdauungsenzyme. Ein Schnitt birgt die Gefahr, dass Bauchspeicheldrüsensaft austritt, mit einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse und erheblichen Blutungen. Zweitens hat die Insulitis eine läppchenweise, fleckförmige Verteilung. Eine kleine Probe kann leicht einen unberührten Bereich treffen und dann ein falsch negatives Ergebnis liefern. Eine einzelne Gewebeentnahme bleibt damit ohne Aussagekraft.

Drittens ist die Gewebeentnahme für die Diagnose schlicht überflüssig. Der Typ-1-Diabetes wird klinisch erkannt und durch Blutuntersuchungen bestätigt, etwa durch Autoantikörper und die Messung des C-Peptids. Die heutigen Leitlinien stützen Diagnose und Stadieneinteilung auf die klinischen Zeichen, auf den Blutzucker und den HbA1c, auf die Autoantikörper und niemals auf die Untersuchung von Pankreasgewebe [12]. Es wäre nicht zu rechtfertigen, einem Menschen einen riskanten chirurgischen Eingriff zuzumuten, um etwas zu bestätigen, das eine Blutuntersuchung bereits beantwortet hat. Deshalb bleibt die Gewebeentnahme der Forschung vorbehalten.