Inzulitisz: mi látszik mikroszkóp alatt a megtámadott hasnyálmirigyben

Az inzulitisz a Langerhans-szigetek gyulladása; ezek a hasnyálmirigyedben lévő apró sejtcsoportok tartalmazzák az inzulint termelő béta-sejteket. A szó azt a jelenséget írja le, amikor az immunrendszer egyes sejtjei (fehérvérsejtek) egy sziget köré gyűlnek, és behatolnak, hogy megtámadják a béta-sejteket. Az inzulitiszt tekintik az 1-es típus jellegzetes jelének — mikroszkóp alatt látható jel arról, hogy az immunrendszered a saját inzulintermelő sejtjeid ellen fordult [1].

A nemzetközi egyetértési kritériumok szerint akkor beszélünk inzulitiszről, ha legalább három sziget mindegyike tartalmaz legkevesebb 15 immunsejtet (CD45-tel jelölve; ez az immunsejtek felszínén lévő fehérje). A gyulladásos beszűrődésnek túlnyomórészt limfocitákból kell állnia [1]. A részt vevő sejtek száma kicsi, mert az 1-es típusban az inzulitisz alig feltűnő, nehezen észlelhető gyulladás. Ezért volt ezt az elváltozást sokáig nehéz meghatározni és megtalálni.

Mikroszkóp alatt az immunrendszer által megtámadott sziget olyan sejtcsoportnak látszik, amelyet apró, sötét sejtek — maguk az immunsejtek — vesznek körül. A sziget szélén tolonganak, és olykor be is hatolnak. Az orvosok két helyzetet különböztetnek meg. Enyhe támadáskor (peri-inzulitisz) az immunsejtek főként a sziget szélén maradnak. Előrehaladott támadáskor a bent lévő működő sejtek közé is beékelődnek. A legtöbb immunsejt a sziget peremén marad, és viszonylag kevés érinti közvetlenül a béta-sejteket. A megtámadott sziget egyre gyengébben festődik inzulinra: ez jelzi, hogy fogynak a béta-sejtjei [2].

Jellegzetes az inzulintermelő sejtektől kiürült sziget. A többi sejtféleségét azonban megtartja: az alfa-sejteket (amelyek glukagont termelnek) és a delta-sejteket (amelyek szomatosztatint termelnek). Ezek a szigetek kisebbek, és már nem festődnek inzulinra. Az immuntámadás visszavonul, miután a béta-sejtek teljesen elpusztultak, így a kiürült szigetek csendesnek, gyulladásmentesnek látszanak. Egy 1-es típusú hasnyálmirigyben mozaik van: egyes szigetek épnek és inzulinnal telinek látszanak, mások élénken gyulladtak, sok pedig kiürült a béta-sejtekből, ahogy az alábbi ábra mutatja [2].

A beszűrődésben a T-limfociták uralkodnak, közülük a legtöbben a citotoxikus T-limfociták (CD8+), amelyek közvetlenül támadják a béta-sejteket. Kisebb számban részt vesznek falósejtek, segítő T-limfociták, B-limfociták, plazmasejtek, ritkán szabályozó T-limfociták és olykor természetes ölősejtek is [3]. A B-limfociták a korai inzulitiszben ritkák, és a béta-sejtek pusztulásának előrehaladtával szaporodnak meg. Több van belőlük a 7 éves kor alatt kórismézett gyermekeknél.

Meglepő, hogy az emberi inzulitisz kis erősségű gyulladás. A beszűrődő sejtek tényleges száma szerény, jóval kisebb, mint a kísérleti állatokban vagy más autoimmun betegségekben megfigyelt heves gyulladásé [3]. Ez a visszafogottság az egyik oka annak, hogy az inzulitiszt sokáig nehéz volt felismerni, és megfoghatatlan elváltozásnak tartották. A támadás olyan gyenge, hogy szokásos vizsgálaton észrevétlen maradhat.

Az inzulitisz nem oszlik el egyenletesen a hasnyálmirigyben, hanem „dalmata” mintázatban, apró foltok formájában jelenik meg. A hasnyálmirigy bonctanilag lebenykékre tagolódik, és a betegség egyszerre egy egész lebenykét szokott érinteni. A béta-sejtekből kiürült szigetekkel teli lebenyke közvetlenül olyan lebenyke mellett lehet, amelynek szigetei csaknem épnek, inzulinnal telinek látszanak. A klinikai kezdetkor (3. stádiumában) a béta-sejtek elvesztése a legtöbb lebenykében súlyos, de megmaradhatnak szomszédos lebenykék csaknem normális béta-sejt-számmal [4].

Nem teljesen tisztázott, miért van ez így. A fő feltevés szerint az autoimmun folyamat lebenykéről lebenykére halad, alighanem amiatt, ahogyan az erek, az idegek és a kivezető járatok a hasnyálmirigyen belül elrendeződnek [4]. Ennek a foltos eloszlásnak fontos gyakorlati következménye van. Egyetlen területről vett kis minta (például szövetminta) olyan lebenykébe eshet, amelyet a gyulladás nem érintett, és így teljesen elkerülheti az inzulitisz kórisméjét.

Az alapelv az, hogy az immunrendszer azokat a szigeteket támadja, amelyekben még vannak béta-sejtek. A hasnyálmirigyen végzett vizsgálatok szerint az inzulitisz túlnyomórészt az inzulint tartalmazó szigeteket érinti — nagyjából a harmadukat. A béta-sejtekből kiürült szigetek csaknem teljesen megmenekülnek [5]. Amint egy sziget elvesztette a béta-sejtjeit, az immunsejtek elvesztik a célpontjukat, és eltávolodnak, attól kezdve érintetlenül hagyva azt a szigetet.

A béta-sejtek nélküli sziget gyakorlatilag láthatatlanná válik az immuntámadás számára, és így akár tartósan megmaradhat. Emellett vannak olyan szigetek is, amelyek megtartják a béta-sejtjeiket, mert az immunrendszer még nem talált rájuk. Ezek a mechanizmusok magyarázzák, miért néznek ki annyira másképp a szigetek egyetlen hasnyálmirigyen belül. Az immuntámadás gyulladása egyenetlenül halad, kikerülve a béta-sejtekből már kiürült szigeteket [5].

Az emberi hasnyálmirigy-szövetről szóló ismeretek nagy része elhunyt szervdonoroktól vett darabkákból származik, mert egy élő ember hasnyálmirigyét nagyon nehéz vizsgálni. Hivatalos nemzetközi hálózatok gyűjtik az elhunyt donorok hasnyálmirigyét. A donoroknak vagy 1-es típusú cukorbetegségük volt, vagy csak autoantitestek, anélkül hogy a betegség kialakult volna náluk (1. és 2. stádium). Ezek a hálózatok díjmentesen juttatják el a szövetet a világ kutatóihoz [6]. Egy történelmi gyűjtemény olyan szövetet is őriz, amelyet főként a kórisme idején elhunyt gyermekektől nyertek.

Ezek a szövetgyűjtemények kimutatták, hogy az inzulitisz valóságos, visszafogott, és sok egyenetlen foltban oszlik el a hasnyálmirigyben. A kutatók közvetlenül láthatták, hogy a béta-sejtek elvesztése lebenykénként zajlik: kiürült szigetek élnek együtt inzulinnal teli szigetekkel. A támadás főként az inzulint még tartalmazó szigeteket veszi célba [6]. Meg kell azonban jegyezni, hogy a nemzetközileg vizsgált minták viszonylag kevés donortól származnak.

A mérföldkőnek számító vizsgálat egy norvég kutatási program (DiViD). A csapat kis darabkákat vett a hasnyálmirigy farki részéből néhány fiatal felnőttnél, mindössze pár héttel az 1-es típus kórisméje után. Felmerült a gyanú, hogy az elhunyt donoroktól, a halál után néhány órával vett szövet nem tükrözi hűen az élő szervet. Ezek a mintavételek tehát egyedülálló képet adtak az élő hasnyálmirigyről, éppen a betegség kezdetén [7].

A vizsgálat megerősítette, hogy az inzulitisz kritériumai minden betegnél teljesültek. A beszűrődő sejtek főként a szigetek körül elhelyezkedő T-limfociták voltak (peri-inzulitisz). Jelentős tartalék volt még inzulinnal teli szigetekből, némelyikük teljesen ép és inzulin elválasztására képes [7]. A program a kockázatokat is megmutatta: súlyos szövődmények (vérzés és hasnyálmirigy-nedv szivárgása) miatt leállították. Ezért nem válhat az ilyen mintavétel rutineljárássá.

Nem. Az az életkor, amelyben a betegség megjelenik, erősen befolyásolja az inzulitisz képét. Általában két mintázatot ismernek fel. A körülbelül 7 éves kor előtt kórismézett gyermekeknél az inzulitisz hevesebb, és a szigetek nagyobb hányadát érinti. B-limfocitákban gazdag, és a béta-sejtek gyors, csaknem teljes elvesztésével jár. A 13 évesen vagy később kórismézetteknél az inzulitisz enyhébb, kevés B-limfocitát tartalmaz, és sokkal több inzulinnal teli szigetet hagy épen [8]. A 7 és 12 év között kórismézettek bármelyik mintázat jegyeit mutathatják.

Ennek fontos gyakorlati következménye van. Az idősebb korban kezdődő betegségűek a kórismekor megtartják az inzulintermelő szigetek jelentős részét. Ez arra utal, hogy náluk inkább a működésbeli hiány számít, mint a béta-sejtek tényleges elvesztése [8]. Ez a különbség kihat a kezelésre, mert a B-limfocitákat célzó eljárások a két csoportban másképp hathatnak. A gyermekkori megfigyelések azt is mutatják, hogy a fiatalabb kezdeti életkor a betegség súlyosabb formájával és kifejezettebb hasnyálmirigy-gyulladással jár [9].

Igen. Az inzulitisz a kórisme közelében a leghevesebb és a leggyakoribb, különösen fiataloknál. Ma azonban világos, hogy az autoimmun támadás tartós, és évekig folytatódhat, kisebb erővel. Donoroktól származó szövetben évekkel a kórisme után is találtak inzulitiszt és inzulinnal teli, életben maradt szigeteket. A kezdet után néhány évvel, inzulitisszel együtt megtalált béta-sejtek azt mutatják, hogy a szigetsejt-autoimmunitás jócskán benyúlik a kórisme utáni időszakba [5].

Ez a tartósság megváltoztatja, hogyan értjük az 1-es típust: nem egyetlen, a kórismével lezáruló pusztító esemény, hanem folyamatos és mozgásban lévő folyamat. Amíg maradnak inzulint tartalmazó szigetek, azok lehetséges célpontok maradnak, tehát az immuntámadás folytatódik — igaz, nagyon kis erővel [4]. Ez a tartós jelleg ugyanakkor biztató. Azt jelenti, hogy lehet egy hosszan nyitott ablak, amelyben a megmaradt béta-sejteket kezeléssel meg lehetne védeni vagy meg lehetne menteni.

Meglepő módon igen. A Joslin Medalist Study olyan embereket vizsgált, akik 50 éve vagy annál is régebben élnek inzulinfüggő cukorbetegséggel. Nagy részük ma is kimutatható mennyiségű C-peptidet termel; ez az inzulinnal együtt felszabaduló molekula. Ez bizonyítja, hogy a szervezet még mindig termel egy nagyon kevés saját inzulint. Némelyikük étkezésre C-peptid-emelkedéssel is válaszol. Ez megdöntötte azt a meggyőződést, hogy a béta-sejtek teljesen és egyenletesen elpusztulnak [10].

Ezeknek az embereknek a hasnyálmirigy-vizsgálata szöveti szinten is megerősítette a megfigyelést: minden vizsgált hasnyálmirigy megtartott inzulintermelő béta-sejteket, magányosan vagy kis csoportokban [10] [11]. Egyes sejteken a sejthalál és az osztódás jelei egyaránt látszottak. Ez arra utal, hogy a béta-sejtek elvesztése és megújulása között folyamatos egyensúly áll fenn, évtizedes betegség után is. A következtetés súlyos. Ha akár néhány béta-sejt évtizedeken át életben marad és megújul, akkor a védelmüket vagy szaporításukat célzó eljárások a régóta cukorbetegeknél is hasznosak lehetnek.

Három nyomós ok van rá. Először: a hasnyálmirigyből mintát venni veszélyes, mert tele van emésztőenzimekkel. A bemetszés a hasnyálmirigy-nedv szivárgásának, a mirigy gyulladásának és jelentős vérzésnek a veszélyével jár. Másodszor: az inzulitisz foltos, lebenykénkénti eloszlása miatt egy kis minta könnyen érintetlen területre eshet, és ilyenkor tévesen negatív eredményt ad. Egyetlen mintavétel tehát nem bizonyít semmit.

Harmadszor: a mintavétel a kórisméhez egyszerűen fölösleges, mert az 1-es típust klinikailag ismerik fel, és vérvizsgálatokkal — autoantitestekkel és C-peptid-méréssel — erősítik meg. A mai irányelvek a kórismét és a stádiumbesorolást a klinikai jelekre, a vércukorra, a HbA1c-re és az autoantitestekre építik, soha nem a hasnyálmirigy-szövet vizsgálatára [12]. Indokolatlan volna kockázatos műtéti beavatkozásnak kitenni egy beteget azért, hogy megerősítsünk valamit, amire a vérvizsgálat már megadta a választ; a mintavétel tehát a kutatásé marad.