Az autoimmun folyamat és a béta-sejtek pusztulása

Az immunrendszered felismeri és megtámadja az idegen ágenseket, például a vírusokat és a baktériumokat, a saját szervezeted sejtjeit viszont érintetlenül hagyja. Ezt a képességet, hogy meg tudja különböztetni a sajátot az idegentől, önmagával szembeni tűrésnek nevezik. Autoimmun betegség akkor alakul ki, ha ez a rendszer felmondja a szolgálatot, és az immunrendszer tévedésből a szervezet egészséges sejtjeit és szöveteit támadja meg, gyulladást és pusztulást okozva [1].

Az autoimmun betegségek világszerte gyakoriak, és olyan kórképeket foglalnak magukban, mint a rheumatoid arthritis (az ízületek elleni támadás), a Hashimoto-pajzsmirigygyulladás és a Basedow–Graves-kór (a pajzsmirigy), a lupus, a sclerosis multiplex és a lisztérzékenység. Az 1-es típusú cukorbetegség olyan autoimmun betegség, amelyben a támadás kifejezetten a hasnyálmirigy béta-sejtjei, vagyis az inzulint termelő sejtek ellen irányul [1]. Ha 1-es típusú cukorbeteg vagy, jelentősen nagyobb az esélyed egy másik autoimmun betegségre is. Ilyen például az idült pajzsmirigygyulladás és a lisztérzékenység. Ezért javasolhat az orvosod szűrővizsgálatokat ezekre a kórképekre [2].

A hasnyálmirigyben hormontermelő sejtek kis csoportjai találhatók, ezek a Langerhans-szigetek, és minden sziget belsejében ott vannak a béta-sejtek, amelyek az inzulint termelik. 1-es típusban az immunrendszer sejtjei behatolnak ezekbe a szigetekbe egy olyan folyamat során, amelynek neve inzulitisz, vagyis a szigetek gyulladása [3]. Az immunsejtek körülveszik a béta-sejteket, és fokozatosan elpusztítják őket, miközben a sziget többi sejttípusa nagyrészt érintetlen marad. Ez a válogatós pusztítás lassan csökkenti az inzulintermelő képességedet.

A pusztulás egyszerre több úton zajlik. A citotoxikus T-limfociták (CD8+, a felszínükön lévő jelzőről elnevezve) közvetlenül érintkeznek egy béta-sejttel, és mérgező molekulákat bocsátanak ki, amelyek halálra kényszerítik [4]. Ezzel párhuzamosan az inzulitisz során felszabadulnak a citokineknek nevezett gyulladásos molekulák. Ellenséges helyi környezetet teremtenek, amely megterheli a béta-sejteket. Így azok a sejtek is károsodhatnak, amelyek nem érintkeznek közvetlenül immunsejttel. Ahogy a pusztulás halad, az inzulintermelés csökken, és amikor a béta-sejtek jelentős része elveszett, a vércukor emelkedni kezd, és megjelennek a tünetek.

A támadást a szerzett immunrendszer vezeti. A segítő T-limfociták (CD4+) összehangolóként működnek: irányítják és felerősítik az immunválaszt. A citotoxikus T-limfociták (CD8+) a béta-sejtek fő, közvetlen elpusztítói [4]. Az immunrendszer segítő sejtjei (a dendritikus sejtek és a falósejtek) felveszik a béta-sejtek egyes fehérjéit, és megmutatják őket a T-limfocitáknak, ezzel aktiválva azokat. Így antigénbemutató sejtek. A bemutatói szerepük mellett a falósejtek fenn is tartják a gyulladást a szigetben. A B-limfociták magában a pusztításban kisebb szerepet játszanak, de hozzájárulnak a folyamathoz azzal, hogy autoantitestek termelnek, amelyek azonban nem pusztítják el a béta-sejtet.

Központi szerepe van a HLA-rendszernek is (humán leukocita-antigének), amely egyetemes felület: ezen keresztül mutatják be a fehérjedarabkákat a T-limfocitáknak. A HLA-gének egyes változatai úgy mutatják be a béta-sejtek fehérjéit, hogy az könnyebben indítja el az autoimmunitást [5]. Az orvos által mért autoantitestek a béta-sejt négy fő célpontja ellen irányulnak, ahogy az alábbi ábra mutatja:

• az inzulin (IAA);
• a glutaminsav-dekarboxiláz (GAD65);
• az inzulinómához társult 2-es antigén (IA-2);
• a 8-as cinktranszporter (ZnT8) [3].

Ezek az autoantitestek nagyon hasznos betegségjelzők, de a béta-sejtek tényleges elpusztítását a citotoxikus T-limfociták (CD8+) végzik, nem az autoantitestek.

Az 1-es típusú cukorbetegségnek van egy csendes, tünetmentes (tünetek előtti) szakasza, amely néhány hónaptól sok évig tarthat, mielőtt a tünetek megjelennének. Ezt az időszakot két tünetmentes stádiumra osztják [6]. Az 1. stádium két vagy több autoantitest jelenlétét jelenti, normális vércukorral és tünetek nélkül. A 2. stádiumban az autoantitestek megmaradnak, és a vércukor kórossá válik (diszglikémia, vagyis a normális fölötti, de a cukorbetegség küszöbe alatti értékek), tünetek azonban még nincsenek. A 3. stádium a klinikai kezdet: magas vércukor és a klasszikus tünetek, például erős szomjúság, gyakori vizelés, fogyás és fáradékonyság. Az autoimmun folyamat rendszerint korán, az élet első éveiben indul el.

Haladásának üteme emberenként nagyon eltér, néhány hónaptól több mint egy évtizedig. Fontos, hogy az 1. stádiumtól kezdve a betegség már fennáll, akkor is, ha a vércukor normális, és semmilyen tünet nem jelentkezik. Ez a betegség tünetek előtti alakja, nem pusztán kockázat [6]. A klinikailag megjelenő 1-es típus felé haladás hosszú távon nagyon valószínű, de a magas vércukor megjelenéséig eltelő idő lehet hónap, év vagy akár évtized. Erre a stádiumbeosztásra épülnek más országok szűrőprogramjai, például a TrialNet és a T1Detect az Egyesült Államokban vagy a Fr1da és a GPPAD Európában, amelyek célja a betegség felismerése egy veszélyes sürgősségi állapot (diabéteszes ketoacidózis) megjelenése előtt. Ha van elsőfokú rokonod (szülő, testvér vagy gyermek) 1-es típusú cukorbetegséggel, az autoantitest-vizsgálatot érdemes megbeszélned a diabetológusoddal.

Az 1-es típusú cukorbetegség örökletes hajlam és bizonyos környezeti tényezők együtteséből alakul ki. A legerősebb örökletes hozzájárulás a HLA-régióból származik, ahol egyes génkombinációk jelentősen növelik a kockázatot, mások viszont védenek [5]. A gének önmagukban azonban nem elegendők. A kockázati géneket hordozók többségénél soha nem alakul ki a betegség. Egypetéjű ikreknél, ha az egyiknek 1-es típusa van, a másiknál csak az esetek nagyjából felében jelenik meg. Ezek az adatok mutatják, hogy a környezetnek meghatározó szerepe van a betegség elindításában.

A környezeti tényezők közül a fő gyanúsítottak a vírusfertőzések, különösen néhány olyan vírus, amely megfertőzheti a béta-sejteket [7]. Az egyik mód, ahogyan egy vírus elindíthatja a támadást, a molekuláris mimikri, vagyis a vírusfehérjék és a béta-sejtek fehérjéinek hasonlósága [8]. Szóba kerül a bélflóra (a bélben élő baktériumok) és az élet első éveinek táplálkozása is [9]. A pontos kiváltó nem azonosítható, és a betegséget nem az okozta, amit te vagy a szüleid tettetek. Nem lehet szó senki hibájáról, csak egy összetett folyamatról, amelyet a kutatás még vizsgál.

Igen. A kórisme idejére az immuntámadás már elpusztította a béta-sejtek nagy részét, de rendszerint marad néhány működőképes sejt. Ezt a maradék működést az orvos a C-peptid mérésével ítéli meg; ez a molekula az inzulinnal azonos mennyiségben szabadul fel [10]. Éppen azért, mert néhány béta-sejt életben marad, sok beteg röviddel az inzulinkezelés megkezdése után átmeneti szakaszon megy át, amelyet „mézesheteknek” hívnak (részleges remisszió) [11]. Ebben az időszakban a megmaradt béta-sejtek visszanyerik működésük egy részét, a vércukor könnyen szabályozhatóvá válik, és a kívülről adott inzulin igénye erősen lecsökken.

Ez az időszak átmeneti, mert az autoimmun folyamat valójában nem állt le. A következő hónapokban és években az immunrendszer tovább pusztítja a megmaradt béta-sejteket, és a C-peptid csökken. Végül az inzulinigény újra emelkedik (a remisszió véget ér). Már a kis mértékű béta-sejt-működés megőrzése is értékes. Jobb vércukor-egyensúllyal, kevesebb veszélyes eséssel és a késői szövődmények kisebb kockázatával jár [12]. Ezért a béta-sejtek védelme a jelenlegi kutatás fontos célja.

A béta-sejtek elvesztésének üteme nagyon eltérő, és a fő tényező az életkor. A kisgyermekeknél rendszerint a leggyorsabb a haladás, hevesebb inzulitisszel és a béta-sejtek gyorsabb elvesztésével. A felnőttek gyakran sokkal lassabban haladnak. Számít az autoantitestek száma és fajtája is. A több autoantitest általában gyorsabb haladást vetít előre. Az egyetlen autoantitest-fajta lassabb haladásra utalhat, sőt akár arra is, hogy az az autoantitest idővel eltűnik az ismételt vizsgálaton [6].

Az örökletes háttér és az az életszakasz, amikor az autoimmunitás elindult, szintén befolyásolja az ütemet. A lassú haladás legvilágosabb példája a LADA (felnőttkori lappangó autoimmun cukorbetegség), lassan haladó autoimmun forma, amely felnőttkorban jelenik meg [13]. A LADA-t eleinte gyakran összetévesztik a 2-es típussal, de végül inzulinfüggőséghez vezet.

Az autoimmun támadás feltűnően válogatós: csak a béta-sejteket veszi célba. A Langerhans-szigetek többi hormontermelő sejtje, például az alfa-sejtek (amelyek glukagont termelnek) és a delta-sejtek (amelyek szomatosztatint termelnek), nem pusztulnak el, és csaknem normális számban maradnak életben [3]. Donorok hasnyálmirigy-szövetén végzett vizsgálatok közvetlenül igazolták a válogatós pusztulás e mintázatát. A túlélés azonban nem jelent normális működést. Bár az alfa-sejtek megmaradnak, a működésük felborul, és a glukagon kibocsátását a vércukorszint már nem szabályozza helyesen [14].

A rossz pillanatban kibocsátott túl sok glukagon rontja a magas vércukrot. A glukagon-elválasztás elégtelen válasza hipoglikémia idején viszont megszüntet egy fontos védőhálót, és növeli a súlyos hipoglikémia kockázatát, vagyis olyan vércukoresését, amelynél más segítségére szorulsz. Ez a felborulás főként azért következik be, mert kiesnek a szomszédos béta-sejtek felől érkező szokásos jelzések. Nem arról van szó, hogy az immunrendszer közvetlenül elpusztítaná az alfa-sejteket.

Egyelőre nem, a klinikai vizsgálatokon kívül. A kutatók évtizedek óta próbálnak túllépni azon, hogy az inzulint pusztán kívülről, injekcióval (vagy pumpával) pótolják. Olyan kezelést szeretnének kifejleszteni, amely magát a betegséget módosítja, vagyis lassítja vagy meg is állítja az autoimmun támadást. A viszonyítási példa a teplizumab, egy CD3 elleni monoklonális antitest (laboratóriumban előállított fehérje, amely a T-limfociták felszínén lévő jelzőhöz kötődik), és eddig ez az egyetlen ilyen kezelés, amelyet az Egyesült Államokban 1-es típusra jóváhagytak [15]. Úgy hat, hogy lecsillapítja a béta-sejteket támadó, önmaga ellen forduló T-limfocitákat. A 2. stádiumban lévőknél körülbelül két évvel késleltetheti a klinikai betegség (3. stádium) kezdetét. Hozzáférhetősége azonban országonként nagyon eltér.

Fontos megérteni, hogy ez a kezelés késlelteti a betegséget, de nem állítja meg, és nem gyógyítja, ráadásul nem mindenki reagál rá. Az immunrendszer erősebb elnyomása (immunszuppresszió) komoly kockázatokkal jár, például fertőzésekkel. Gyógyító kezelés még nem létezik, mert egyelőre nem tudjuk sem átnevelni az immunrendszert arra, hogy elviselje a béta-sejteket, sem újjáépíteni az elvesztett béta-sejt-tömeget. A mai kutatási irányok közé tartoznak az immunterápiák kombinációi, a tűrést kiváltó megközelítések, valamint a béta-sejtek pótlása őssejtekből nyert, inzulintermelő sejtekkel [16]. E kutatási irányok közül több előrehaladott klinikai vizsgálati szakaszban jár.

A szigetsejt- (vagy hasnyálmirigy-) átültetés helyre tudja állítani az inzulintermelést. Az 1-es típusú cukorbetegbe ültetett béta-sejtekre azonban két különböző immunfenyegetés vár. Az első a kilökődés: a befogadó immunrendszere pusztán azért támadja a donorszövetet, mert az örökletesen idegen. A második, az autoimmun betegségre jellemző fenyegetés az autoimmun visszatérés, vagyis az eredeti betegség újraéledése. Ugyanaz a saját béta-sejtek ellen irányuló immunválasz most az új sejteket támadja, éppen azért, mert azok béta-sejtek [17].

A betegség visszatérésének fő oka az immunológiai emlékezet. Az eredeti betegség során létrejött, önmaga ellen forduló T-limfociták évekig vagy akár évtizedekig fennmaradnak lappangó állapotban. Újra aktiválódnak, amint ismét béta-sejt-antigének jelennek meg [17]. A szokásos kilökődésgátló kezelést főként arra tervezték, hogy a kapott idegen szövet elleni immunitást (alloimmunitást) fékezze, és nem nyomja el megbízhatóan ezeket a már betanított emlékezősejteket. Ez a kettős fenyegetés — az alloimmunitás és az autoimmunitás — a fő oka annak, hogy a szigetsejt-átültetések idővel megbuknak. Azt is megmagyarázza, miért nem jelent a béta-sejtek puszta pótlása a betegséget véglegesen gyógyító kezelést.