Η αυτοάνοση διεργασία και η καταστροφή των β-κυττάρων

Το ανοσοποιητικό σου σύστημα αναγνωρίζει και προσβάλλει ξένους παράγοντες, όπως ιούς και βακτήρια, αλλά αφήνει ανέπαφα τα κύτταρα του ίδιου σου του σώματος. Αυτή η ικανότητα να ξεχωρίζει το δικό σου από το ξένο ονομάζεται αυτοανοχή. Το αυτοάνοσο νόσημα εμφανίζεται όταν ο μηχανισμός αυτός καταρρέει, και το ανοσοποιητικό επιτίθεται κατά λάθος σε υγιή κύτταρα και ιστούς του σώματος, προκαλώντας φλεγμονή και καταστροφή [1].

Τα αυτοάνοσα νοσήματα είναι συχνά παγκοσμίως και περιλαμβάνουν καταστάσεις όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα (επίθεση στις αρθρώσεις), η θυρεοειδίτιδα Hashimoto και η νόσος Graves (θυρεοειδής), ο λύκος, η πολλαπλή σκλήρυνση και η κοιλιοκάκη. Ο διαβήτης τύπου 1 είναι αυτοάνοσο νόσημα στο οποίο η επίθεση στρέφεται ειδικά κατά των βήτα κυττάρων του παγκρέατος, εκείνων που παράγουν ινσουλίνη [1]. Αν έχεις διαβήτη τύπου 1, έχεις επίσης σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσεις και άλλο αυτοάνοσο νόσημα. Παραδείγματα είναι η χρόνια θυρεοειδίτιδα και η κοιλιοκάκη. Γι' αυτό ο γιατρός σου μπορεί να σου συστήσει ελέγχους για τις καταστάσεις αυτές [2].

Το πάγκρεας περιέχει μικρές ομάδες κυττάρων που παράγουν ορμόνες, τα νησίδια του Langerhans, και μέσα σε κάθε νησίδιο βρίσκονται τα βήτα κύτταρα, που παράγουν ινσουλίνη. Στον διαβήτη τύπου 1, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού εισέρχονται στα νησίδια αυτά μέσω μιας διεργασίας που ονομάζεται ινσουλίτιδα, δηλαδή φλεγμονή των νησιδίων [3]. Τα ανοσοκύτταρα περιβάλλουν τα βήτα κύτταρα και τα καταστρέφουν σταδιακά, ενώ οι υπόλοιποι τύποι κυττάρων του νησιδίου μένουν σε μεγάλο βαθμό ανέπαφοι. Αυτή η επιλεκτική καταστροφή μειώνει σταδιακά την ικανότητά σου να παράγεις ινσουλίνη.

Η καταστροφή γίνεται ταυτόχρονα με πολλούς τρόπους. Τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CD8+, από τον δείκτη στην επιφάνειά τους) έρχονται σε άμεση επαφή με ένα βήτα κύτταρο και απελευθερώνουν τοξικά μόρια που το αναγκάζουν να πεθάνει [4]. Παράλληλα, κατά την ινσουλίτιδα απελευθερώνονται τα φλεγμονώδη μόρια που λέγονται κυτταροκίνες. Δημιουργούν ένα εχθρικό τοπικό περιβάλλον που καταπονεί τα βήτα κύτταρα. Μπορούν να επηρεαστούν ακόμη και κύτταρα που δεν βρίσκονται σε άμεση επαφή με ανοσοκύτταρο. Καθώς η καταστροφή προχωρά, η παραγωγή ινσουλίνης πέφτει, και όταν έχει χαθεί σημαντικό μέρος των βήτα κυττάρων, η γλυκόζη αρχίζει να ανεβαίνει και εμφανίζονται συμπτώματα.

Την επίθεση την οδηγεί το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα. Τα βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα (CD4+) λειτουργούν ως συντονιστές, κατευθύνοντας και ενισχύοντας την ανοσολογική απάντηση. Τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CD8+) είναι οι κύριοι άμεσοι εκτελεστές των βήτα κυττάρων [4]. Τα βοηθητικά κύτταρα του ανοσοποιητικού (δενδριτικά κύτταρα και μακροφάγα) προσλαμβάνουν ορισμένες πρωτεΐνες από τα βήτα κύτταρα και τις παρουσιάζουν στα Τ λεμφοκύτταρα, ενεργοποιώντας τα. Είναι δηλαδή αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα. Πέρα από τον ρόλο τους ως παρουσιαστές, τα μακροφάγα συντηρούν και τη φλεγμονή μέσα στο νησίδιο. Τα Β λεμφοκύτταρα έχουν μικρότερο ρόλο στην ίδια την καταστροφή, αλλά συμβάλλουν στη διεργασία παράγοντας αυτοαντισώματα, τα οποία όμως δεν καταστρέφουν το βήτα κύτταρο.

Κεντρικό ρόλο παίζει επίσης το σύστημα HLA (ανθρώπινα λευκοκυτταρικά αντιγόνα), μια καθολική πλατφόρμα μέσω της οποίας παρουσιάζονται τμήματα πρωτεϊνών στα Τ λεμφοκύτταρα. Ορισμένες παραλλαγές των γονιδίων HLA παρουσιάζουν τις πρωτεΐνες των βήτα κυττάρων με τρόπο που πυροδοτεί ευκολότερα την αυτοανοσία [5]. Τα αυτοαντισώματα που μετρά ο γιατρός στρέφονται κατά τεσσάρων κύριων στόχων μέσα στο βήτα κύτταρο, όπως δείχνει η παρακάτω εικόνα:

• την ινσουλίνη (IAA)·
• την αποκαρβοξυλάση του γλουταμικού οξέος (GAD65)·
• το σχετιζόμενο με ινσουλίνωμα αντιγόνο 2 (IA-2)·
• τον μεταφορέα ψευδαργύρου 8 (ZnT8) [3].

Τα αυτοαντισώματα αυτά είναι πολύ χρήσιμοι δείκτες της νόσου, αλλά την ίδια την καταστροφή των βήτα κυττάρων την πραγματοποιούν τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CD8+), όχι τα αυτοαντισώματα.

Ο διαβήτης τύπου 1 έχει μια σιωπηλή, ασυμπτωματική (προκλινική) φάση, που μπορεί να διαρκέσει από λίγους μήνες έως πολλά χρόνια, πριν εμφανιστούν συμπτώματα. Η περίοδος αυτή χωρίζεται σε δύο προκλινικά στάδια [6]. Το στάδιο 1 σημαίνει παρουσία δύο ή περισσότερων αυτοαντισωμάτων, με φυσιολογική γλυκόζη και χωρίς συμπτώματα. Το στάδιο 2 σημαίνει ότι τα αυτοαντισώματα επιμένουν και η γλυκόζη γίνεται μη φυσιολογική (δυσγλυκαιμία, δηλαδή τιμές πάνω από το φυσιολογικό αλλά κάτω από το όριο του διαβήτη), ενώ τα συμπτώματα εξακολουθούν να απουσιάζουν. Το στάδιο 3 είναι η κλινική έναρξη, με υψηλή γλυκόζη και τα κλασικά συμπτώματα, όπως υπερβολική δίψα, συχνοουρία, απώλεια βάρους και κόπωση. Η αυτοάνοση διεργασία ξεκινά συνήθως νωρίς στη ζωή.

Η ταχύτητα με την οποία προχωρά διαφέρει πολύ από άτομο σε άτομο, από λίγους μήνες έως πάνω από μία δεκαετία. Σημαντικό είναι ότι, από το στάδιο 1 και μετά, η νόσος υπάρχει ήδη, ακόμη κι αν η γλυκόζη είναι φυσιολογική και δεν εμφανίζεται κανένα σύμπτωμα. Πρόκειται για την προσυμπτωματική μορφή της νόσου, όχι για απλό κίνδυνο [6]. Η εξέλιξη προς κλινικά εμφανή διαβήτη τύπου 1 είναι πολύ πιθανή μακροπρόθεσμα, αλλά το διάστημα μέχρι την εμφάνιση της υπεργλυκαιμίας μπορεί να είναι μήνες, χρόνια ή και δεκαετίες. Η σταδιοποίηση αυτή στηρίζει προγράμματα ελέγχου σε άλλες χώρες, όπως τα TrialNet και T1Detect στις Ηνωμένες Πολιτείες ή τα Fr1da και GPPAD στην Ευρώπη, που στοχεύουν στην ανίχνευση της νόσου πριν εμφανιστεί μια επικίνδυνη επείγουσα κατάσταση (διαβητική κετοξέωση). Αν έχεις συγγενή πρώτου βαθμού (γονέα, αδελφό, αδελφή ή παιδί) με διαβήτη τύπου 1, ο έλεγχος αυτοαντισωμάτων είναι κάτι που πρέπει να συζητήσεις με τον διαβητολόγο σου.

Ο διαβήτης τύπου 1 προκύπτει από συνδυασμό γενετικής προδιάθεσης και ορισμένων περιβαλλοντικών παραγόντων. Η ισχυρότερη γενετική συμβολή προέρχεται από την περιοχή HLA, όπου κάποιοι συνδυασμοί γονιδίων αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο, ενώ άλλοι είναι προστατευτικοί [5]. Τα γονίδια όμως από μόνα τους δεν αρκούν. Οι περισσότεροι που φέρουν τα γονίδια κινδύνου δεν εμφανίζουν ποτέ τη νόσο. Στους μονοζυγωτικούς διδύμους, όταν ο ένας έχει διαβήτη τύπου 1, ο άλλος τον εμφανίζει μόνο στις μισές περίπου περιπτώσεις. Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι το περιβάλλον έχει καθοριστικό ρόλο στην έναρξη της νόσου.

Οι βασικοί ύποπτοι ανάμεσα στους περιβαλλοντικούς παράγοντες είναι οι ιογενείς λοιμώξεις, ιδίως ορισμένοι ιοί που μπορούν να μολύνουν τα βήτα κύτταρα [7]. Ένας από τους τρόπους με τους οποίους ένας ιός μπορεί να ξεκινήσει την επίθεση είναι η μοριακή μίμηση, δηλαδή η ομοιότητα ανάμεσα στις ιικές πρωτεΐνες και σε εκείνες των βήτα κυττάρων [8]. Συζητείται επίσης ο ρόλος της εντερικής χλωρίδας (των βακτηρίων του εντέρου) και της διατροφής των πρώτων χρόνων της ζωής [9]. Το ακριβές έναυσμα δεν μπορεί να εντοπιστεί, και η νόσος δεν προκλήθηκε από κάτι που έκανες εσύ ή οι γονείς σου. Δεν μπορεί να είναι θέμα υπαιτιότητας κανενός, παρά μόνο μιας σύνθετης διεργασίας που η έρευνα μελετά ακόμη.

Ναι. Τη στιγμή της διάγνωσης, η ανοσολογική επίθεση έχει ήδη καταστρέψει τα περισσότερα βήτα κύτταρα, αλλά συνήθως απομένουν κάποια λειτουργικά. Ο γιατρός εκτιμά αυτή την υπολειπόμενη λειτουργία μετρώντας το C-πεπτίδιο, ένα μόριο που απελευθερώνεται σε ποσότητες ίσες με την ινσουλίνη [10]. Ακριβώς επειδή κάποια βήτα κύτταρα επιβιώνουν, λίγο μετά την έναρξη της ινσουλινοθεραπείας πολλοί ασθενείς περνούν μια προσωρινή φάση που ονομάζεται «μήνας του μέλιτος» (μερική ύφεση) [11]. Στη διάρκειά της, τα εναπομείναντα βήτα κύτταρα ανακτούν μέρος της λειτουργίας τους, η γλυκόζη ρυθμίζεται εύκολα, και η ανάγκη για εξωγενή ινσουλίνη μειώνεται πολύ.

Η περίοδος αυτή είναι προσωρινή, επειδή η αυτοάνοση διεργασία δεν έχει πραγματικά σταματήσει. Τους μήνες και τα χρόνια που ακολουθούν, το ανοσοποιητικό συνεχίζει να καταστρέφει τα υπόλοιπα βήτα κύτταρα και το C-πεπτίδιο πέφτει. Τελικά η ανάγκη σε ινσουλίνη ανεβαίνει ξανά (η ύφεση τελειώνει). Η διατήρηση έστω και μικρής λειτουργίας των βήτα κυττάρων έχει αξία. Συνδέεται με καλύτερη ρύθμιση της γλυκόζης, λιγότερες επικίνδυνες πτώσεις και μικρότερο κίνδυνο μακροχρόνιων επιπλοκών [12]. Γι' αυτό η προστασία των βήτα κυττάρων αποτελεί σημαντικό στόχο της σημερινής έρευνας.

Η ταχύτητα απώλειας των βήτα κυττάρων ποικίλλει πολύ, και ο κύριος παράγοντας είναι η ηλικία. Τα μικρά παιδιά έχουν συνήθως την ταχύτερη εξέλιξη, με πιο επιθετική ινσουλίτιδα και γρηγορότερη απώλεια βήτα κυττάρων. Οι ενήλικες εξελίσσονται συχνά πολύ πιο αργά. Σημασία έχουν επίσης ο αριθμός και το είδος των αυτοαντισωμάτων. Περισσότερα αυτοαντισώματα προμηνύουν συνήθως ταχύτερη εξέλιξη. Ένα μόνο είδος αυτοαντισώματος μπορεί να δείχνει πιο αργή εξέλιξη, ίσως και την εξαφάνιση με τον χρόνο του αυτοαντισώματος αυτού στον επανέλεγχο [6].

Το γενετικό υπόβαθρο και η στιγμή της ζωής που ξεκίνησε η αυτοανοσία επηρεάζουν επίσης τον ρυθμό. Το σαφέστερο παράδειγμα αργής εξέλιξης είναι ο LADA (λανθάνων αυτοάνοσος διαβήτης των ενηλίκων), αυτοάνοση μορφή με αργή εξέλιξη που εμφανίζεται στην ενήλικη ζωή [13]. Ο LADA συγχέεται συχνά στην αρχή με τον διαβήτη τύπου 2, αλλά τελικά οδηγεί σε εξάρτηση από την ινσουλίνη.

Η αυτοάνοση επίθεση είναι εντυπωσιακά επιλεκτική για τα βήτα κύτταρα. Τα υπόλοιπα ορμονοπαραγωγά κύτταρα των νησιδίων του Langerhans, όπως τα άλφα κύτταρα (που παράγουν γλυκαγόνη) και τα δέλτα κύτταρα (που παράγουν σωματοστατίνη), δεν καταστρέφονται και επιβιώνουν σε σχεδόν φυσιολογικό αριθμό [3]. Μελέτες σε παγκρεατικό ιστό δοτών έχουν δείξει άμεσα αυτό το πρότυπο επιλεκτικής απώλειας. Η επιβίωση όμως δεν σημαίνει φυσιολογική λειτουργία. Αν και τα άλφα κύτταρα διατηρούνται, η λειτουργία τους απορρυθμίζεται, και η απελευθέρωση γλυκαγόνης δεν ελέγχεται πλέον σωστά από το επίπεδο της γλυκόζης [14].

Υπερβολική γλυκαγόνη σε λάθος στιγμή μπορεί να επιδεινώσει την υπεργλυκαιμία. Μια ανεπαρκής απάντηση έκκρισης γλυκαγόνης κατά την υπογλυκαιμία αφαιρεί ένα σημαντικό δίχτυ ασφαλείας και αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρής υπογλυκαιμίας, δηλαδή πτώσης της γλυκόζης όπου χρειάζεσαι τη βοήθεια άλλου ατόμου. Η απορρύθμιση αυτή οφείλεται κυρίως στην απώλεια των φυσιολογικών σημάτων που έρχονται από τα γειτονικά βήτα κύτταρα. Δεν πρόκειται για άμεση καταστροφή των άλφα κυττάρων από το ανοσοποιητικό.

Όχι ακόμη, εκτός κλινικών δοκιμών. Εδώ και δεκαετίες οι ερευνητές προσπαθούν να ξεπεράσουν την απλή αντικατάσταση της ινσουλίνης με εξωτερικές ενέσεις (ή με αντλία). Θέλουν να αναπτύξουν θεραπεία που τροποποιεί τη νόσο, δηλαδή που επιβραδύνει ή και σταματά την αυτοάνοση επίθεση. Το παράδειγμα αναφοράς είναι το teplizumab, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του CD3 (πρωτεΐνη παρασκευασμένη στο εργαστήριο που δεσμεύεται σε έναν δείκτη στην επιφάνεια των Τ λεμφοκυττάρων) και η μοναδική θεραπεία αυτού του είδους που έχει εγκριθεί μέχρι σήμερα στις Ηνωμένες Πολιτείες για τον διαβήτη τύπου 1 [15]. Δρα καταπραΰνοντας τα αυτοαντιδραστικά Τ λεμφοκύτταρα που επιτίθενται στα βήτα κύτταρα. Σε άτομα στο στάδιο 2 μπορεί να καθυστερήσει την έναρξη της κλινικής νόσου (στάδιο 3) κατά περίπου δύο χρόνια. Η πρόσβαση σε αυτό διαφέρει όμως πολύ από χώρα σε χώρα.

Είναι σημαντικό να καταλάβεις ότι η θεραπεία αυτή καθυστερεί τη νόσο αλλά δεν τη σταματά και δεν τη θεραπεύει, ενώ δεν ανταποκρίνονται όλοι σε αυτήν. Η ισχυρότερη καταστολή του ανοσοποιητικού (ανοσοκαταστολή) φέρνει σοβαρούς κινδύνους, όπως λοιμώξεις. Θεραπεία που να ιάται δεν υπάρχει ακόμη, επειδή δεν μπορούμε ακόμη να επανεκπαιδεύσουμε το ανοσοποιητικό ώστε να ανέχεται τα βήτα κύτταρα, ούτε να ανακατασκευάσουμε τη χαμένη μάζα βήτα κυττάρων. Οι σημερινές ερευνητικές κατευθύνσεις περιλαμβάνουν συνδυασμούς ανοσοθεραπειών, προσεγγίσεις που επάγουν ανοχή και την αντικατάσταση των βήτα κυττάρων με ινσουλινοπαραγωγά κύτταρα από βλαστοκύτταρα [16]. Πολλές από αυτές τις ερευνητικές γραμμές βρίσκονται σε προχωρημένες κλινικές δοκιμές.

Η μεταμόσχευση νησιδίων (ή παγκρέατος) μπορεί να αποκαταστήσει την παραγωγή ινσουλίνης. Ωστόσο, τα βήτα κύτταρα που μεταμοσχεύονται σε άτομο με διαβήτη τύπου 1 αντιμετωπίζουν δύο διακριτές ανοσολογικές απειλές. Η πρώτη είναι η απόρριψη του μοσχεύματος: το ανοσοποιητικό του λήπτη επιτίθεται στον ιστό του δότη απλώς επειδή είναι γενετικά ξένος. Η δεύτερη απειλή, ειδική για το αυτοάνοσο νόσημα, είναι η αυτοάνοση υποτροπή, δηλαδή η επανενεργοποίηση της αρχικής νόσου. Η ίδια ανοσολογική απάντηση που στρεφόταν κατά των δικών του βήτα κυττάρων επιτίθεται τώρα στα νέα κύτταρα, ακριβώς επειδή είναι βήτα κύτταρα [17].

Ο κύριος λόγος υποτροπής της νόσου είναι η ανοσολογική μνήμη. Τα αυτοαντιδραστικά Τ λεμφοκύτταρα που δημιουργήθηκαν κατά την αρχική νόσο παραμένουν χρόνια ή και δεκαετίες σε λανθάνουσα κατάσταση. Επανενεργοποιούνται όταν εμφανιστούν ξανά αντιγόνα βήτα κυττάρων [17]. Η συνήθης αντιαπορριπτική αγωγή σχεδιάζεται κυρίως για να ελέγχει την ανοσία κατά του ξένου ιστού που έλαβε ο ασθενής (αλλοανοσία) και δεν καταστέλλει αξιόπιστα αυτά τα ήδη εκπαιδευμένα κύτταρα μνήμης. Αυτή η διπλή απειλή — αλλοανοσία και αυτοανοσία — είναι ο κύριος λόγος που τα μοσχεύματα νησιδίων αποτυγχάνουν με τον χρόνο. Εξηγεί επίσης γιατί η απλή αντικατάσταση των βήτα κυττάρων δεν αποτελεί στην πραγματικότητα θεραπεία που ιάται οριστικά τη νόσο.