Proces autoimmunologiczny i niszczenie komórek beta

Układ odpornościowy rozpoznaje i atakuje czynniki obce, takie jak wirusy i bakterie, ale nie rusza komórek własnego organizmu. Tę zdolność odróżniania tego, co własne, od tego, co obce, nazywa się tolerancją na własne tkanki. Choroba autoimmunologiczna powstaje, gdy mechanizm ten zawodzi, a układ odpornościowy przez pomyłkę atakuje zdrowe komórki i tkanki, wywołując zapalenie i zniszczenie [1].

Choroby autoimmunologiczne występują na całym świecie i obejmują takie stany jak reumatoidalne zapalenie stawów (atak na stawy), choroba Hashimoto i choroba Gravesa-Basedowa (tarczyca), toczeń, stwardnienie rozsiane i celiakia. Cukrzyca typu 1 to choroba autoimmunologiczna, w której atak jest skierowany swoiście przeciw komórkom beta trzustki, czyli tym wytwarzającym insulinę [1]. Jeśli masz cukrzycę typu 1, masz też wyraźnie większe ryzyko innej choroby autoimmunologicznej. Przykładem są przewlekłe zapalenie tarczycy i celiakia. Dlatego lekarz może zalecić badania w ich kierunku [2].

W trzustce znajdują się małe skupiska komórek wytwarzających hormony, zwane wyspami Langerhansa, a w każdej wyspie są komórki beta, które produkują insulinę. W cukrzycy typu 1 komórki układu odpornościowego wnikają do tych wysp w procesie zwanym insulitis, czyli zapaleniem wysp [3]. Komórki odpornościowe otaczają komórki beta i stopniowo je niszczą, podczas gdy pozostałe rodzaje komórek w wyspie w dużej mierze pozostają nietknięte. To wybiórcze niszczenie stopniowo obniża zdolność wytwarzania insuliny.

Niszczenie zachodzi jednocześnie kilkoma drogami. Limfocyty T cytotoksyczne (CD8+, nazwane od markera na swojej powierzchni) wchodzą w bezpośredni kontakt z komórką beta i uwalniają toksyczne cząsteczki zmuszające ją do śmierci [4]. Równolegle w trakcie insulitis uwalniane są cząsteczki zapalne zwane cytokinami. Tworzą one wrogie środowisko miejscowe, które obciąża komórki beta. Ucierpieć mogą także komórki niemające bezpośredniego kontaktu z komórką odpornościową. W miarę postępu niszczenia wytwarzanie insuliny maleje, a gdy utracona zostanie znaczna część komórek beta, glikemia zaczyna rosnąć i pojawiają się objawy.

Atakiem kieruje układ odpornościowy nabyty. Limfocyty T pomocnicze (CD4+) pełnią rolę koordynatorów, kierując odpowiedzią immunologiczną i ją wzmacniając. Limfocyty T cytotoksyczne (CD8+) są głównymi bezpośrednimi zabójcami komórek beta [4]. Komórki pomocnicze układu odpornościowego (komórki dendrytyczne i makrofagi) pobierają część białek z komórek beta i prezentują je limfocytom T, aktywując je. Są więc komórkami prezentującymi antygen. Poza rolą prezentera makrofagi podtrzymują też zapalenie w wyspie. Limfocyty B odgrywają mniejszą rolę w samym niszczeniu, ale przyczyniają się do procesu, wytwarzając autoprzeciwciała, które jednak nie niszczą komórki beta.

Kluczową rolę odgrywa też układ HLA (ludzkie antygeny leukocytarne), uniwersalna platforma, przez którą fragmenty białek prezentuje się limfocytom T. Niektóre warianty genów HLA prezentują białka komórek beta w sposób łatwiej uruchamiający autoimmunizację [5]. Autoprzeciwciała, które oznacza lekarz, są skierowane przeciw czterem głównym celom w komórce beta, jak pokazuje rysunek poniżej:

• insulinie (IAA);
• dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD65);
• antygenowi 2 związanemu z insulinomą (IA-2);
• transporterowi cynku 8 (ZnT8) [3].

Te autoprzeciwciała są bardzo przydatnymi markerami choroby, ale samo niszczenie komórek beta jest dziełem limfocytów T cytotoksycznych (CD8+), a nie autoprzeciwciał.

Cukrzyca typu 1 ma cichą, bezobjawową (przedkliniczną) fazę, która przed pojawieniem się objawów może trwać od kilku miesięcy do wielu lat. Okres ten dzieli się na dwa stadia przedkliniczne [6]. Stadium 1 oznacza obecność dwóch lub więcej autoprzeciwciał, przy prawidłowej glikemii i bez objawów. Stadium 2 oznacza, że autoprzeciwciała się utrzymują, a glikemia staje się nieprawidłowa (dysglikemia, czyli wartości powyżej normy, ale poniżej progu cukrzycy), wciąż bez objawów. Stadium 3 to początek kliniczny, z wysoką glikemią i klasycznymi objawami, takimi jak wzmożone pragnienie, częste oddawanie moczu, utrata masy ciała i zmęczenie. Proces autoimmunologiczny zaczyna się zwykle wcześnie w życiu.

Tempo jego postępu bardzo różni się między osobami — od kilku miesięcy do ponad dekady. Ważne jest to, że już od stadium 1 choroba jest obecna, nawet jeśli glikemia jest prawidłowa i nie ma żadnych objawów. To przedobjawowa postać choroby, a nie samo ryzyko [6]. Przejście do jawnej klinicznie cukrzycy typu 1 jest w dłuższej perspektywie bardzo prawdopodobne, ale odstęp do pojawienia się hiperglikemii może wynosić miesiące, lata, a nawet dziesięciolecia. Ten podział na stadia jest podstawą programów przesiewowych w innych krajach, takich jak TrialNet i T1Detect w Stanach Zjednoczonych czy Fr1da i GPPAD w Europie, których celem jest wykrycie choroby, zanim wystąpi groźny stan nagły (cukrzycowa kwasica ketonowa). Jeśli masz krewnego pierwszego stopnia (rodzica, brata, siostrę albo dziecko) z cukrzycą typu 1, badanie autoprzeciwciał warto omówić z diabetologiem.

Cukrzyca typu 1 powstaje z połączenia predyspozycji genetycznej i pewnych czynników środowiskowych. Największy udział genetyczny ma region HLA, gdzie niektóre kombinacje genów znacznie zwiększają ryzyko, a inne chronią [5]. Same geny jednak nie wystarczą. Większość osób z genami ryzyka nigdy nie zachoruje. U bliźniąt jednojajowych, gdy jedno ma cukrzycę typu 1, drugie zachoruje tylko w mniej więcej połowie przypadków. Fakty te pokazują, że środowisko odgrywa decydującą rolę w wystąpieniu choroby.

Głównymi podejrzanymi wśród czynników środowiskowych są zakażenia wirusowe, zwłaszcza niektóre wirusy zdolne zakażać komórki beta [7]. Jednym ze sposobów, w jaki wirus może uruchomić atak, jest mimikra molekularna, czyli podobieństwo białek wirusa do białek komórek beta [8]. Omawia się także rolę flory jelitowej (bakterii w jelicie) i sposobu odżywiania w pierwszych latach życia [9]. Dokładnego czynnika wyzwalającego nie da się wskazać, a choroby nie spowodowało żadne zachowanie Twoje ani Twoich rodziców. To nie może być niczyja wina — to złożony proces, który nauka wciąż bada.

Tak. W chwili rozpoznania atak immunologiczny zniszczył już większość komórek beta, ale zwykle część czynnych komórek pozostaje. Lekarz ocenia tę resztkową czynność, oznaczając peptyd C — cząsteczkę uwalnianą w ilości równej insulinie [10]. Właśnie dlatego, że część komórek beta przeżywa, wkrótce po rozpoczęciu leczenia insuliną wielu pacjentów przechodzi przejściową fazę zwaną „miesiącem miodowym” (remisja częściowa) [11]. W tym okresie pozostałe komórki beta odzyskują część czynności, glikemia staje się łatwa do opanowania, a zapotrzebowanie na insulinę z zewnątrz mocno spada.

Okres ten jest przejściowy, bo proces autoimmunologiczny naprawdę się nie zatrzymał. W kolejnych miesiącach i latach układ odpornościowy dalej niszczy pozostałe komórki beta, a peptyd C maleje. Ostatecznie zapotrzebowanie na insulinę znów rośnie (remisja się kończy). Zachowanie nawet niewielkiej czynności komórek beta jest cenne. Wiąże się z lepszym wyrównaniem glikemii, mniejszą liczbą groźnych spadków i mniejszym ryzykiem powikłań w dłuższym czasie [12]. Dlatego ochrona komórek beta jest ważnym celem obecnych badań.

Tempo utraty komórek beta bardzo się różni, a głównym czynnikiem jest wiek. U małych dzieci postęp jest zwykle najszybszy, z bardziej agresywnym insulitis i szybszą utratą komórek beta. U dorosłych choroba często postępuje znacznie wolniej. Znaczenie mają też liczba i rodzaj autoprzeciwciał. Więcej autoprzeciwciał zwykle zapowiada szybszy postęp. Pojedynczy rodzaj autoprzeciwciała może wskazywać na wolniejszy przebieg, a nawet na zanik tego autoprzeciwciała w kolejnych badaniach [6].

Na tempo wpływają też podłoże genetyczne i moment życia, w którym rozpoczęła się autoimmunizacja. Najwyraźniejszym przykładem wolnego postępu jest LADA (utajona cukrzyca autoimmunologiczna dorosłych), postać autoimmunologiczna o wolnym przebiegu, która pojawia się w wieku dorosłym [13]. LADA bywa początkowo mylona z cukrzycą typu 2, ale ostatecznie prowadzi do zależności od insuliny.

Atak autoimmunologiczny jest wyjątkowo wybiórczy wobec komórek beta. Pozostałe komórki hormonalne wysp Langerhansa, takie jak komórki alfa (wytwarzające glukagon) i komórki delta (wytwarzające somatostatynę), nie ulegają zniszczeniu i przeżywają w niemal prawidłowej liczbie [3]. Badania tkanki trzustkowej dawców bezpośrednio wykazały taki wzorzec wybiórczej utraty. Przeżycie nie oznacza jednak prawidłowego działania. Choć komórki alfa się zachowują, ich czynność ulega rozregulowaniu, a uwalnianie glukagonu przestaje być właściwie sterowane poziomem glikemii [14].

Zbyt dużo glukagonu uwolnionego w niewłaściwej chwili może nasilić hiperglikemię. Niedostateczne wydzielanie glukagonu w czasie hipoglikemii usuwa ważne zabezpieczenie i zwiększa ryzyko ciężkiej hipoglikemii, czyli spadku glikemii, przy którym potrzebujesz pomocy innej osoby. Rozregulowanie to wynika głównie z utraty prawidłowych sygnałów płynących z sąsiednich komórek beta. Nie jest to bezpośrednie niszczenie komórek alfa przez układ odpornościowy.

Na razie nie, poza badaniami klinicznymi. Od dziesięcioleci badacze starają się wyjść poza zwykłe zastępowanie insuliny wstrzyknięciami z zewnątrz (albo pompą). Chcą opracować leczenie modyfikujące przebieg choroby, czyli spowalniające, a nawet zatrzymujące atak autoimmunologiczny. Przykładem odniesienia jest teplizumab, przeciwciało monoklonalne anty-CD3 (białko wytworzone w laboratorium, które wiąże się z markerem na powierzchni limfocytów T) i jak dotąd jedyne leczenie tego rodzaju zatwierdzone w Stanach Zjednoczonych w cukrzycy typu 1 [15]. Działa, uspokajając autoreaktywne limfocyty T atakujące komórki beta. U osób w stadium 2 może opóźnić początek choroby klinicznej (stadium 3) o około dwa lata. Dostępność bardzo różni się jednak między krajami.

Trzeba rozumieć, że leczenie to opóźnia chorobę, ale jej nie zatrzymuje i nie leczy, a nie wszyscy na nie odpowiadają. Silniejsze tłumienie układu odpornościowego (immunosupresja) niesie poważne ryzyko, na przykład zakażeń. Leczenia przyczynowego jeszcze nie ma, bo nie potrafimy ani przeuczyć układu odpornościowego, by tolerował komórki beta, ani odbudować utraconej masy komórek beta. Obecne kierunki badań to połączenia immunoterapii, metody wywołujące tolerancję oraz zastępowanie komórek beta komórkami wytwarzającymi insulinę, uzyskanymi z komórek macierzystych [16]. Wiele z tych kierunków jest w zaawansowanych badaniach klinicznych.

Przeszczepienie wysp (albo trzustki) może przywrócić wytwarzanie insuliny. Komórki beta przeszczepione osobie z cukrzycą typu 1 napotykają jednak dwa odrębne zagrożenia immunologiczne. Pierwszym jest odrzucenie przeszczepu: układ odpornościowy biorcy atakuje tkankę dawcy po prostu dlatego, że jest genetycznie obca. Drugim zagrożeniem, właściwym chorobie autoimmunologicznej, jest nawrót autoimmunizacji, czyli ponowne uruchomienie pierwotnej choroby. Ta sama odpowiedź immunologiczna skierowana przeciw własnym komórkom beta atakuje teraz nowe komórki — właśnie dlatego, że są to komórki beta [17].

Głównym powodem nawrotu jest pamięć immunologiczna. Autoreaktywne limfocyty T powstałe w czasie pierwotnej choroby utrzymują się latami, a nawet dziesięcioleciami, w stanie utajonym. Uaktywniają się, gdy ponownie pojawią się antygeny komórek beta [17]. Standardowe leczenie przeciw odrzuceniu zaprojektowano głównie po to, by kontrolować odpowiedź przeciw obcej tkance (alloimmunizację), i nie tłumi ono niezawodnie tych wyszkolonych już komórek pamięci. To podwójne zagrożenie — alloimmunizacja i autoimmunizacja — jest głównym powodem, dla którego przeszczepy wysp z czasem przestają działać. Tłumaczy też, dlaczego samo zastąpienie komórek beta nie jest w istocie leczeniem trwale wyleczającym chorobę.