Dlaczego atak autoimmunologiczny wraca po miesiącu miodowym

Pamięć immunologiczna to zdolność Twojego układu odpornościowego do szybszej i silniejszej reakcji, gdy ponownie napotyka cel, który już widział. Po pierwszym zetknięciu z antygenem (strukturą, którą układ odpornościowy rozpoznaje jako obcą) część pobudzonych komórek zmienia się w komórki pamięci. Żyją one długo, pozostają w organizmie i czekają na ewentualne kolejne spotkanie [1].

To właśnie mechanizm, dzięki któremu szczepionki dają ochronę: po zetknięciu z nieszkodliwym antygenem szczepionki powstaje pamięć immunologiczna. Przy późniejszym kontakcie komórki pamięci szybko się mnożą i zatrzymują zakażenie. W chorobach autoimmunologicznych ta sama pamięć staje się jednak problemem, bo utrwala błędną reakcję skierowaną przeciw własnym komórkom. W cukrzycy typu 1 celem są komórki beta trzustki [1].

Podczas pierwszego ataku Twój układ odpornościowy stworzył komórki pamięci swoiste dla niektórych białek komórki beta, w tym dla insuliny. Raz powstałe, komórki te zachowują „adres” celu i utrzymują go latami, gotowe znowu zareagować [2].

Poza tym przy niszczeniu komórki beta uwalnia się wiele fragmentów białek. Układ odpornościowy uczy się w ten sposób rozpoznawać coraz większą liczbę celów w jej wnętrzu. Zjawisko to nazywa się szerzeniem celów (epitopów). W ten sposób pamięć przeciw komórkom beta nie tylko się utrzymuje, ale i poszerza z czasem. Dlatego obecność kilku rodzajów autoprzeciwciał wskazuje na szerszy atak i większe ryzyko progresji, jak pokazuje rysunek poniżej [2].

W czasie miesiąca miodowego równolegle działają dwa przeciwstawne procesy. Z jednej strony poprawa opiera się na powrocie wydzielania insuliny przez pozostałe komórki beta, które odzyskują sprawność całkiem nieźle, ale których liczba jest ograniczona. Z drugiej strony atak autoimmunologiczny podtrzymywany przez komórki pamięci nie ustał i nadal niszczy te komórki [3].

Gdy rezerwa komórek beta spada poniżej pewnego progu, własna produkcja insuliny przestaje wystarczać, glikemia rośnie i wraca zapotrzebowanie na insulinę z zewnątrz. Dlatego miesiąc miodowy jest ze swej natury przejściowy. To okno czasowej poprawy, które zamyka się w miarę, jak komórki beta znowu są atakowane przez układ odpornościowy [3]. Nawet gdy zapotrzebowanie na insulinę bardzo spada, nigdy nie odstawiaj leczenia insuliną na własną rękę, a każde zmniejszenie dawki ustalaj wyłącznie z lekarzem.

Tak. Cechą charakterystyczną cukrzycy typu 1 jest obecność autoreaktywnych limfocytów T pamięci, należących zarówno do grupy pomocniczej (CD4+), jak i zabójczej (CD8+). Rozpoznają one swoiście białka komórki beta [4].

U osób zdrowych także istnieją limfocyty, które mogłyby rozpoznać komórki beta, ale zwykle pozostają nieaktywne przez całe życie. U osób z cukrzycą typu 1 te same limfocyty noszą ślady wielokrotnego zetknięcia z celem, a część z nich staje się komórkami pamięci. Te długo żyjące komórki są długofalowym motorem choroby [4].

Bo limfocyty T pamięci są wyjątkowo odporne. Żyją długo i same się odnawiają przez lata. Uruchamiają się łatwiej niż zwykłe komórki i mniej zależą od obecności kilku sygnałów pobudzających. Są też bardziej oporne na leki hamujące układ odpornościowy [4].

Poza tym autoimmunizacja powstaje właśnie wtedy, gdy zawodzą mechanizmy trzymające w ryzach limfocyty błędnie skierowane przeciw własnemu organizmowi. Dzieje się to na tle predyspozycji genetycznej (zwłaszcza układu HLA, antygen leukocytów ludzkich, grupy genów, która mówi układowi odpornościowemu, co należy do Twojego ciała, a co jest obce) [5]. Gdy ta bariera zostanie przekroczona i powstanie pamięć, samo czasowe zmniejszenie stanu zapalnego nie przepisuje wadliwego programu odpornościowego. Populacja komórek autoreaktywnych może odbudować się w każdej chwili po ewentualnym leczeniu immunosupresyjnym.

Bo osoba z cukrzycą typu 1 ma już gotową pamięć immunologiczną przeciw komórkom beta. Gdy Twój organizm otrzymuje nowe wyspy (wyspy Langerhansa, skupiska komórek trzustki zawierające komórki beta), pojawiają się jednocześnie dwa ataki. Pierwszy to powrót choroby autoimmunologicznej. Drugi to klasyczne odrzucanie przeszczepu pochodzącego od innej osoby [6]. W pierwszym przypadku limfocyty pamięci natychmiast rozpoznają insulinę i pozostałe białka.

Te dwa równoczesne ataki szybko niszczą przeszczep (przeszczepione wyspy) przy braku leków hamujących układ odpornościowy. Dlatego przeszczep wysp od dawcy bezwzględnie wymaga stałej immunosupresji. W odróżnieniu od przeszczepionej nerki, której autoimmunizacja nie atakuje, wyspy pozostają podatne na powrót autoimmunizacji nawet w trakcie leczenia immunosupresyjnego [6].

To jedna z wielkich nadziei badań, ale na razie pozostaje w dużej mierze doświadczalna. Idealnie usuwałoby się tylko komórki błędnie skierowane przeciw komórce beta, zostawiając nietkniętą resztę układu odpornościowego, która chroni Cię przed zakażeniami [7].

Bada się kilka kierunków, od terapii wymierzonych w markery komórek pamięci po podejścia próbujące „przeuczyć” limfocyty autoreaktywne [8]. Główne wyzwania to osiągnięcie prawdziwej wybiórczości wyłącznie wobec limfocytów autoimmunologicznych, bez osłabienia ogólnej obrony, oraz trwałość efektu. Dochodzi do tego fakt, że nie znamy dokładnie wszystkich atakowanych celów, zwłaszcza po tym, jak atak się poszerzył [7].

Wyczerpanie to stan, w którym limfocyty długo wystawione na ten sam cel stopniowo tracą zdolność do ataku. Słabiej się mnożą, mniej sprawnie zabijają i wystawiają na powierzchni liczne receptory „hamujące”. Zjawisko opisano najpierw w zakażeniach przewlekłych i w nowotworach [9].

Wyczerpanie jest w istocie mechanizmem, którym organizm ogranicza zniszczenia powodowane przez własne limfocyty. W cukrzycy typu 1 zjawisko to mogłoby być korzystne: jeśli limfocyty autoreaktywne się wyczerpią, słabiej atakują komórki beta. Rzeczywiście, osoby z powolną progresją choroby i wyczerpaniem autoreaktywnych limfocytów CD8 dłużej zachowują czynność komórek beta [9]. Dlatego niektóre kierunki badań sprawdzają immunoterapie, które próbują popchnąć te limfocyty w stronę wyczerpania.

Tak. Pamięć immunologiczna nie jest jednakowo trwała wobec wszystkich celów. Przy niektórych zakażeniach albo szczepionkach ochrona utrzymuje się przez całe życie, a przy innych wyraźnie słabnie z czasem, zwłaszcza u osób starszych [10].

Pamięć immunologiczną utrzymuje populacja komórek w ciągłej odnowie. Gdy celu brakuje albo jest go mniej, część komórek pamięci może zmniejszyć swoją liczbę albo stracić siłę. Teoretycznie zmniejszenie obciążenia komórek beta mogłoby spowolnić podtrzymywanie wadliwej pamięci autoimmunologicznej. Dopóki jednak komórki beta istnieją i muszą wydzielać insulinę, cel pozostaje obecny i zasila tę pamięć [10].

Koncepcyjnie tak — to właśnie logika przeszczepienia własnych komórek macierzystych. Zasada polega na tym, że silne zahamowanie układu odpornościowego usuwa dużą część komórek błędnie skierowanych przeciw organizmowi. Komórki macierzyste odbudowują następnie nowy, bardziej tolerancyjny układ odpornościowy. U pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 zabieg ten pozwolił uzyskać okresy niezależności od insuliny. Część z nich miała jednak nawrót i wróciła do leczenia [11]. Sam zabieg niesie istotne ryzyko, związane z zakażeniami i powikłaniami silnego zahamowania układu odpornościowego, więc pozostaje opcją badawczą, a nie rutynowym leczeniem.

W niektórych chorobach autoimmunologicznych wyzerowanie układu odpornościowego może dać długie remisje, przez odbudowę limfocytów regulatorowych (tych, które trzymają w ryzach resztę układu odpornościowego) i „przepisanie” odpowiedzi odpornościowej [12]. W cukrzycy typu 1 wyzerowanie własnymi komórkami nie dało jednak takich samych wyników: z reguły zabieg nie leczy trwale i choroba wraca. Powodów jest kilka. Część komórek autoreaktywnych przeżywa zabieg, a predyspozycja genetyczna nie zostaje poprawiona. Poza tym insulina i komórki beta nadal są obecne, więc mogą błędnie pobudzić odbudowany układ odpornościowy.

Bo zależy to od indywidualnej równowagi między czynnością wydzielniczą komórek beta zachowaną w chwili rozpoznania a agresywnością ataku autoimmunologicznego. Miesiąc miodowy bywa dłuższy u osób z rozpoznaniem w starszym wieku (po okresie dojrzewania). Jest też dłuższy u tych, u których nie wystąpiła kwasica ketonowa na początku, oraz u osób z większą rezerwą komórek beta [13].

Dobre wyrównanie glikemii, uzyskane wcześnie, zmniejsza obciążenie komórek beta i pomaga je zachować. Krótko mówiąc, im więcej komórek beta uda się uratować i im mniej rozległy jest atak, tym dłuższy bywa okres remisji. Uwaga jednak: nawet najdłuższa remisja nie oznacza wyleczenia.