Szerzenie się odpowiedzi autoimmunologicznej w cukrzycy typu 1

Różnicowanie odpowiedzi autoimmunologicznej znane jest w międzynarodowym piśmiennictwie medycznym jako „epitope spreading”. Układ odpornościowy zaczyna od rozpoznania jednego fragmentu komórki beta, a potem stopniowo rozszerza atak. Najpierw obejmuje on także inne części tego samego białka uznanego początkowo za wroga (szerzenie wewnątrzcząsteczkowe), a następnie zupełnie nowe białka (szerzenie międzycząsteczkowe). To tłumaczy, dlaczego po miesiącach albo latach we krwi można wykryć kilka autoprzeciwciał, dokładających się stopniowo [1].

Proces ten nie jest zwykłym zbiegiem okoliczności, lecz bezpośrednim następstwem ciągłego niszczenia komórek beta. Gdy komórki giną, uwalniają białka wewnątrzkomórkowe, które normalnie nie stykają się z układem odpornościowym. Te „ukryte” białka bardzo go drażnią i stają się nowymi celami, wzmacniając odpowiedź autoimmunologiczną. Obecność kilku autoprzeciwciał świadczy o dojrzalszym i bardziej zaawansowanym procesie autoimmunologicznym, a nie tylko o przypadkowej zbieżności dodatnich wyników [2].

Liczba autoprzeciwciał rośnie z czasem, ponieważ niszczenie komórek beta jest procesem powolnym i postępującym. Na każdym etapie układ odpornościowy napotyka nowe antygeny uwalniane z uszkodzonych komórek. Dodatkowo stres komórkowy powoduje chemiczne modyfikacje białek, które mogą wyglądać zupełnie inaczej niż wyjściowo i drażnić układ odpornościowy (neoantygeny). Traktuje on je wtedy jak cele obce i zaczyna wytwarzać przeciw nim coraz więcej autoprzeciwciał [2].

Mechanizm ten tłumaczy, dlaczego pierwsze badanie może wykryć jedno autoprzeciwciało, a badania powtórzone po 6, 12 czy 24 miesiącach — jedno lub dwa kolejne. Raz uruchomiony proces sam się podtrzymuje: im bardziej uszkodzone są komórki beta, tym więcej antygenów (struktur rozpoznawanych przez układ odpornościowy) staje się widocznych, a repertuar autoimmunologiczny się poszerza. Dlatego wytyczne międzynarodowe zalecają okresową ponowną ocenę autoprzeciwciał [3].

Międzynarodowe badania kohortowe, takie jak TEDDY, BABYDIAB, DAISY i DIPP, opisały typową kolejność pojawiania się. Nie występuje ona u wszystkich, ale powtarza się dostatecznie często, by była przydatna w praktyce. Serokonwersja, czyli pierwsze pojawienie się autoprzeciwciała, rzadko zdarza się poniżej 6. miesiąca życia. U dzieci z dużym ryzykiem genetycznym pierwsze przeciwciało pojawia się zwykle już około pierwszego roku. U małego dziecka pierwsze jest z reguły przeciwciało przeciwinsulinowe (IAA). U nastolatków i młodych dorosłych najczęściej spotyka się GADA (autoprzeciwciała przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego, GAD65) [4].

Autoprzeciwciała przeciw fosfatazie tyrozynowej (IA-2A) i przeciw transporterowi cynku 8 (ZnT8A) pojawiają się zwykle wtedy, gdy istnieje już inne autoprzeciwciało (rzadko występują same). Zwykle dołączają na późniejszych etapach, sygnalizując zaawansowany proces autoimmunologiczny i bliski początek kliniczny, zwłaszcza w przypadku IA-2A. Średni odstęp od pierwszego do drugiego autoprzeciwciała jest na ogół krótki, kilka miesięcy, po czym różnicowanie zwalnia (trzecie pojawia się już z trudem) [4].

U małego dziecka przeciwciała przeciwinsulinowe (IAA) pojawiają się często jako pierwsze ze względu na szczególne połączenie czynników immunologicznych i genetycznych. Dzieci dziedziczące haplotyp HLA-DR4-DQ8 mają zwiększone ryzyko, że pierwszym autoprzeciwciałem będzie właśnie IAA. Ten podtyp genetyczny ułatwia prezentowanie autoreaktywnym limfocytom T fragmentów pochodzących z proinsuliny. W praktyce „platforma” HLA (antygen leukocytów ludzkich) pokazuje układowi odpornościowemu fragmenty (pro)insuliny, a odpowiedź immunologiczna skupia się następnie właśnie na insulinie [5].

Poza genetyką układ odpornościowy małego dziecka wciąż się rozwija i uczy odróżniać „własne” od „obcego”. Insulina jest aktywnie wytwarzana przez komórki beta, a zetknięcie układu odpornościowego z fragmentami tego białka w podatnym kontekście immunologicznym może uruchomić swoistą odpowiedź autoimmunologiczną. Dlatego bardzo wczesne pojawienie się autoprzeciwciał (poniżej 3. roku życia) wiąże się z większym ryzykiem. Szybsze jest też przechodzenie do klinicznej cukrzycy typu 1 (stadium 3) [5].

U nastolatków i dorosłych GADA częściej pojawia się jako pierwsze, bo działa tu inny kontekst genetyczny i immunologiczny. Haplotyp HLA-DR3-DQ2 wiąże się szczególnie z profilem autoimmunologicznym zdominowanym przez autoprzeciwciała anty-GAD65 (GADA). GAD65 to postać dekarboksylazy glutaminianu o masie 65 kDa (kilodaltonów, jednostki pokazującej „ciężar” cząsteczki). Enzym ten występuje zarówno w komórkach beta trzustki, jak i w części neuronów mózgu. Ten wariant genetyczny sprzyja preferencyjnemu prezentowaniu limfocytom T fragmentów pochodzących z GAD65 [6].

GADA jest najmniej swoistym z autoprzeciwciał wyspowych (skierowanych przeciw wyspom trzustkowym, w których znajdują się komórki beta) i wiąże się też z innymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak autoimmunologiczne zapalenie tarczycy czy celiakia. Tempo postępu odpowiedzi autoimmunologicznej przeciw komórkom beta u dorosłych jest zwykle wolniejsze i mniej agresywne niż u małego dziecka. GADA może przez lata utrzymywać się jako jedyne autoprzeciwciało, a przejście do klinicznej cukrzycy typu 1 (stadium 3) może rozciągnąć się na dziesięciolecia. Ten powolny przebieg tłumaczy utajoną cukrzycę autoimmunologiczną dorosłych (LADA), w której GADA jest często jedynym dodatnim markerem.

Liczba autoprzeciwciał dodatnich jednocześnie ma bardzo wyraźne znaczenie rokownicze. Pojedyncze dodatnie autoprzeciwciało to grupa niejednorodna, obejmująca zarówno osoby, u których autoimmunizacja będzie postępować, jak i osoby z autoimmunizacją przejściową, u których cukrzyca typu 1 nigdy nie wystąpi. Obecność dwóch lub więcej potwierdzonych autoprzeciwciał definiuje przedkliniczne stadia 1 (z prawidłową glikemią) i 2 (ze stanem przedcukrzycowym) cukrzycy typu 1. Trzy dodatnie autoprzeciwciała jednocześnie oznaczają dojrzały proces autoimmunologiczny i szybsze przechodzenie do stadium 3 [7].

Ważnym niuansem jest to, że izolowaną obecność IA-2A (przeciwciał przeciw fosfatazie tyrozynowej) traktuje się obecnie jako ryzyko równoważne obecności 2 lub więcej autoprzeciwciał. Wynika to z faktu, że IA-2A pojawia się zwykle późno w kaskadzie autoimmunologicznej i sygnalizuje zaawansowane niszczenie komórek beta. Ogólnie przejście ze stadium 1 do stadium 3 szacuje się na około 30% w ciągu 5 lat i 85% w ciągu 15 lat [3].

Obecność dwóch lub więcej potwierdzonych autoprzeciwciał zapowiada cukrzycę typu 1 z uderzającą dokładnością (około 85% ryzyka w ciągu 15 lat). Wyznacza przejście od autoimmunizacji potencjalnie odwracalnej (jedno autoprzeciwciało) do utrwalonej choroby autoimmunologicznej. Ryzyko przejścia do cukrzycy typu 1 w stadium 3 przy dwóch autoprzeciwciałach zbliża się do 100%, ale dopiero w perspektywie całego życia: poza około 85% obserwowanymi po 15 latach u pozostałych osób początek może nastąpić dopiero po dziesięcioleciach. Ta krzywa ryzyka sprawia, że liczba autoprzeciwciał jest najsilniejszym dostępnym w praktyce wskaźnikiem zapowiadającym cukrzycę typu 1 [8].

Skok z 1 do 2 lub więcej autoprzeciwciał jest najważniejszym rokowniczo przejściem w przedklinicznej cukrzycy typu 1. Odzwierciedla różnicowanie odpowiedzi autoimmunologicznej i późniejszą postępującą utratę masy komórek beta. Właśnie dlatego osoby z dwoma lub więcej autoprzeciwciałami trzeba obserwować szczególnie uważnie. Dla nich istnieją też terapie mogące opóźnić postęp choroby, jak teplizumab — przeciwciało monoklonalne podawane we wlewie, zatwierdzone dla osób od 8. roku życia będących w stadium 2 (dwa lub więcej autoprzeciwciał i stan przedcukrzycowy). Dostępność bardzo różni się jednak między krajami. Wczesne wykrycie zmniejsza też ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w chwili klinicznego rozpoznania cukrzycy typu 1 (stadium 3) [8].

Tak, można całkiem realnie przez lata mieć jedno dodatnie autoprzeciwciało i nie przejść do klinicznej cukrzycy typu 1. Scenariusz taki jest częstszy u starszych dzieci, nastolatków, a zwłaszcza u dorosłych. Do czynników zapowiadających mniejsze ryzyko należą starszy wiek w chwili serokonwersji, niskie miano i neutralne tło HLA [9].

Właśnie dlatego, że sytuacja jest niejednorodna, zaleca się okresową ponowną ocenę, w odstępach od 6 miesięcy do 3 lat, zależnie od wieku i rodzaju autoprzeciwciała. Ważnym wyjątkiem jest IA-2A, które nawet samo uznaje się dziś za równoważne ryzyku dwóch autoprzeciwciał. Uważna obserwacja osób ze stabilną autoimmunizacją daje czas na edukację i na zapobieganie ciężkim powikłaniom na początku choroby [3].

Tak, autoprzeciwciała mogą zniknąć po pojawieniu się. Zjawisko to nazywa się serorewersją i spotyka się je zwłaszcza u osób z jednym autoprzeciwciałem, o niskim mianie i starszym wieku w chwili serokonwersji. Większość serorewersji zdarza się w pierwszych dwóch latach po pierwszym pojawieniu się autoprzeciwciała (serokonwersji). Natomiast zanik autoprzeciwciał u osób mających dwa lub więcej jest bardzo rzadki. Po osiągnięciu przedklinicznego stadium 1 proces autoimmunologiczny jest na ogół nieodwracalny [10].

Serorewersja zmniejsza, ale nie usuwa całkowicie ryzyka cukrzycy typu 1. Osoby, które miały dodatnie autoprzeciwciała, pozostają z nieco większym ryzykiem niż te, które nigdy ich nie miały. Ujemny wynik po wcześniej dodatnim jest oczywiście dobrą wiadomością, ale nie gwarancją. Dalsza obserwacja pozostaje potrzebna, a potwierdzoną autoimmunizację trzeba traktować jako powód do długoterminowego nadzoru [10].