Mimikra molekularna w cukrzycy typu 1

Mimikra molekularna to pojęcie, według którego czynnik zewnętrzny (wirus, bakteria albo pasożyt) może nosić na powierzchni krótkie fragmenty białek (zwane epitopami). Fragmenty te przypominają pewne obszary białek ludzkich tkanek. Układ odpornościowy rozpoznaje najeźdźców częściowo właśnie po tych krótkich fragmentach. Czasem epitop drobnoustroju i epitop własnych białek organizmu są do siebie dostatecznie podobne. Przeciwciała i limfocyty T uruchomione przeciw drobnoustrojowi mogą wtedy omyłkowo zaatakować też własne komórki — to rodzaj „ognia własnego” [1].

Mechanizm rusza po ostrym zakażeniu, gdy układ odpornościowy wytwarza klony limfocytów T i B swoiste wobec atakującego drobnoustroju. Jeśli receptor limfocytu T albo przeciwciała limfocytów B rozpoznają również fragment własnego białka, atak staje się autoimmunologiczny. W istocie drobnoustrój „zakłada maskę” przypominającą jedno z własnych białek organizmu. Układ odpornościowy przestaje wtedy prawidłowo odróżniać to, co własne, od tego, co obce. Mimo to w rozwoju cukrzycy typu 1 mimikra molekularna jest mechanizmem prawdopodobnym, ale nie powszechnym, jak pokazuje rysunek poniżej [1].

Organizm ma dwa poziomy zabezpieczeń, które powstrzymują układ odpornościowy przed atakiem na własne komórki. Pierwszym jest tolerancja centralna, w grasicy, gdzie limfocyty T w dzieciństwie „chodzą do szkoły”. Tam, pod kontrolą białka AIRE (Autoimmune Regulator), komórki nabłonkowe grasicy prezentują młodym limfocytom T tysiące własnych białek organizmu, w tym insulinę i inne antygeny komórek beta. Limfocyty T reagujące na własne białka są następnie usuwane. Mutacje genu AIRE powodują zespół APECED (autoimmunologiczna poliendokrynopatia z kandydozą i dystrofią ektodermalną), w którym może wystąpić także cukrzyca autoimmunologiczna — dowód, że tolerancja centralna jest niezbędna.

Drugim poziomem jest tolerancja obwodowa: limfocyty T regulatorowe tłumią każdy autoreaktywny limfocyt T, który wymknął się pierwszej siatce zabezpieczeń w grasicy. U osób podatnych genetycznie obie siatki mogą zawieść. Największe ryzyko genetyczne pochodzi z regionu HLA (antygen leukocytów ludzkich) (grupy genów, które pokazują układowi odpornościowemu, jakie fragmenty białek badać) na chromosomie 6, zwłaszcza z kombinacji zwanych DR3-DQ2 i DR4-DQ8. Reaktywność krzyżowa — sytuacja, w której te same limfocyty T albo te same przeciwciała rozpoznają zarówno fragment drobnoustroju, jak i własny — jest pomostem między zwykłym zakażeniem a autoimmunizacją.

Cztery autoprzeciwciała definiujące autoimmunizację w cukrzycy typu 1 to przeciwciała przeciwinsulinowe (IAA), przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD, postać o masie 65 kDa — kilodaltonów, jednostki, w której mierzy się wielkość białek), przeciw fosfatazie tyrozynowej (IA-2) i przeciw transporterowi cynku 8 (ZnT8). Te autoprzeciwciała nie atakują ani nie niszczą komórek beta. Te same białka są jednak celem autoreaktywnych limfocytów T, które docierają do trzustki i niszczą komórki beta. Między epitopami wirusów a każdym z tych białek istnieją podobieństwa sekwencji [2].

Najlepiej zbadanymi wirusami jako możliwe czynniki wyzwalające przez mimikrę są wirus Coxsackie B, rotawirus, inne enterowirusy (echowirus, enterowirus B), cytomegalowirus, wirus różyczki (w zakażeniu wrodzonym), wirus świnki i SARS-CoV-2. Pojęcie epitopów o podobnych sekwencjach odnosi się do krótkich odcinków aminokwasów (zwykle 5–15) wspólnych dla białka wirusa i autoantygenu trzustkowego. Te podobieństwa tworzą zjawisko mimikry molekularnej [2].

Wirus Coxsackie B (zwłaszcza CVB4) jest najlepiej zbadanym enterowirusem w patogenezie cukrzycy typu 1. Jego białko 2C zawiera krótką sekwencję aminokwasów uderzająco podobną do epitopu GAD, głównego autoantygenu komórki beta. Sekwencja ta jest silnie zachowana w różnych szczepach CVB4 i w całej podgrupie wirusów typu coxsackie B. Kontakt z nią prawdopodobnie powtarza się więc kilkakrotnie w ciągu życia. Ponadto sekwencja szczególnie dobrze pasuje do cząsteczki HLA-DR3, co sprzyja pobudzeniu autoreaktywnych limfocytów T anty-GAD [3].

W czasie zakażenia komórki prezentujące antygen przetwarzają białko 2C i pokazują fragment odpowiedzialny za mimikrę, razem z HLA-DR3, limfocytom T CD4+ (tym, które koordynują odpowiedź immunologiczną). Te namnażają się i docierają do trzustki, gdzie rozpoznają własny peptyd GAD65 jako wroga. Uwalniają wtedy interferon gamma i wzywają cytotoksyczne limfocyty CD8+, które niszczą komórki beta. U większości osób mających kontakt z Coxsackie B cukrzyca typu 1 nie rozwija się. Efekt zależy od posiadania odpowiedniego podtypu HLA (DR3) oraz od innych, wciąż nieznanych czynników [3].

Rotawirus jest jedną z najczęstszych przyczyn nieżytu żołądkowo-jelitowego u dzieci. Na powierzchni nosi białko (VP7) z obszarem bardzo podobnym do fragmentu białka IA-2 komórek beta trzustki. Oba fragmenty (z VP7 i z IA-2) wiążą się z cząsteczką HLA-DR4 i są rozpoznawane dokładnie tak samo przez limfocyty T za pośrednictwem ich receptora. Dodatkowo VP7 ma też obszar podobny do GAD, więc jednocześnie naśladuje dwa autoantygeny trzustkowe (GAD i IA-2) [4].

Rotawirusa powiązano z pojawianiem się u dzieci autoprzeciwciał swoistych dla cukrzycy typu 1, a rotawirusowy nieżyt żołądkowo-jelitowy występuje zwykle w pierwszych latach życia. Programy szczepień przeciw rotawirusom wydają się wiązać z mniejszą zapadalnością na cukrzycę typu 1 u dzieci. Wyniki są jak dotąd tylko orientacyjne i niespójne na świecie, więc interpretacja musi pozostać ostrożna. Mechanizm ten na razie pozostaje związkiem obserwacyjnym, a nie udowodnioną przyczyną [4] [5].

Tak, na poziomie sekwencji. Kilka analiz komputerowych (bioinformatycznych, zwanych też „in silico”) wskazało obszary wspólne dla niektórych białek SARS-CoV-2 (zwłaszcza białka kolca na powierzchni wirusa i nukleokapsydu, białkowej osłonki materiału genetycznego) i białek ludzkich, w tym antygenów endokrynnych. W laboratorium ludzkie przeciwciała monoklonalne anty-kolec i anty-nukleoproteina reagują krzyżowo z dziesiątkami ludzkich antygenów tkankowych, przy czym nie wiadomo dotąd, czy ma to jakiekolwiek znaczenie dla zdrowia. Również w laboratorium SARS-CoV-2 zakażał bezpośrednio ludzkie komórki beta, które mają receptory wykorzystywane przez wirusa do wnikania do komórki (ACE2 i TMPRSS2). Zakażenie zmienia morfologię komórki, zmniejsza liczbę ziarnistości insulinowych i osłabia wydzielanie insuliny pobudzane glukozą [6] [7].

W czasie pandemii COVID-19 kilka rejestrów zgłosiło wzrost liczby nowych przypadków cukrzycy typu 1. Inne badania pokazały jednak, że istotna część tych przypadków była w rzeczywistości czymś innym. Chodziło o przejściową hiperglikemię stresową, nierozpoznaną wcześniej cukrzycę albo skutki leczenia glikokortykosteroidami stosowanego w ciężkich postaciach. SARS-CoV-2 ma teoretyczną zdolność przyczyniania się do autoimmunizacji swoistej dla cukrzycy typu 1, przez mimikrę molekularną i bezpośrednie zakażenie. Dowody, że może wyzwolić autoimmunologiczną cukrzycę typu 1 u osób podatnych, są jak dotąd wstępne i wciąż badane [6].

Jeszcze nie. Mimikra molekularna pozostaje hipotezą z częściowym poparciem, a nie w pełni udowodnioną przyczyną. Do argumentów za należą badania wykazujące podobieństwa strukturalne między fragmentami wirusów a fragmentami białek ludzkich. U pacjentów wykryto limfocyty T i przeciwciała reagujące krzyżowo — zarówno z wirusem, jak i z niektórymi własnymi strukturami. Inne argumenty pochodzą ze związków epidemiologicznych: zakażenia enterowirusami, różyczka wrodzona i inne wirusy wiążą się z częstszym pojawianiem się u dzieci autoprzeciwciał swoistych dla cukrzycy typu 1 [2].

Ograniczenia są jednak istotne. Przyczynowość trudno wykazać, bo zakażenia wirusowe zdarzają się kilka lat przed początkiem klinicznym. Poza tym u większości osób mających kontakt z wirusem cukrzyca typu 1 się nie rozwija. Na przykład wirus Coxsackie B i rotawirus zakażają niemal wszystkie dzieci na świecie, a mimo to tylko mniejszość dochodzi do autoimmunizacji. Mimikra molekularna jest prawdopodobnie konieczna w części przypadków, ale sama nie wystarcza. Musi działać razem z podatnością genetyczną (HLA), zaburzeniami tolerancji immunologicznej i innymi czynnikami środowiskowymi, takimi jak mikrobiota jelitowa [2] [8].