Molekulare Mimikry beim Typ-1-Diabetes

Molekulare Mimikry ist die Vorstellung, dass ein fremder Erreger (Virus, Bakterium oder Parasit) auf seiner Oberfläche kurze Eiweißbruchstücke tragen kann (Epitope genannt). Diese Bruchstücke ähneln bestimmten Bereichen menschlicher Gewebeeiweiße. Das Immunsystem erkennt Eindringlinge, indem es unter anderem diese kurzen Bruchstücke abliest. Manchmal teilen ein mikrobielles Epitop und ein körpereigenes Epitop eine so große Ähnlichkeit, dass die gegen die Mikrobe gerichteten Antikörper und T-Lymphozyten irrtümlich auch die eigenen Zellen angreifen — eine Art „Eigenbeschuss“ [1].

Der Mechanismus beginnt nach der akuten Infektion, wenn das Immunsystem Klone von T- und B-Lymphozyten bildet, die gegen die angreifende Mikrobe gerichtet sind. Wenn der Rezeptor der T-Lymphozyten oder die Antikörper der B-Lymphozyten auch ein Bruchstück eines eigenen Eiweißes erkennen, wird der Angriff autoimmun. Im Kern trägt die Mikrobe „eine Maske“, die einem eigenen Eiweiß ähnelt, und das Immunsystem unterscheidet nicht mehr richtig zwischen eigen und fremd. Beim Entstehen des Typ-1-Diabetes ist die molekulare Mimikry allerdings ein einleuchtender, aber nicht allgemeingültiger Mechanismus, wie die Abbildung unten zeigt [1].

Der Körper hat zwei Sicherheitsebenen, die das Immunsystem daran hindern, die eigenen Zellen anzugreifen. Die erste ist die zentrale Toleranz im Thymus, wo die T-Lymphozyten in der Kindheit „zur Schule gehen“. Dort zeigen die Epithelzellen des Thymus unter der Kontrolle des Eiweißes AIRE (Autoimmune Regulator) den jungen T-Lymphozyten tausende eigene Eiweiße, darunter das Insulin und weitere Antigene der Betazellen. Die T-Lymphozyten, die auf eigene Eiweiße reagieren, werden anschließend beseitigt. Mutationen des AIRE-Gens verursachen das APECED-Syndrom (autoimmune Polyendokrinopathie mit Candidose und ektodermaler Dystrophie), bei dem auch ein autoimmuner Diabetes auftreten kann — ein Beleg dafür, dass die zentrale Toleranz wesentlich ist.

Die zweite Ebene ist die periphere Toleranz: Regulatorische T-Lymphozyten unterdrücken jeden autoreaktiven T-Lymphozyten, der dem ersten Sicherheitsnetz im Thymus entkommen ist. Bei genetisch anfälligen Menschen können beide Sicherheitsnetze versagen. Das stärkste genetische Risiko stammt aus der HLA-Region (der Gengruppe, die dem Immunsystem zeigt, welche Eiweißbruchstücke es prüfen soll) auf Chromosom 6, vor allem aus den Kombinationen DR3-DQ2 und DR4-DQ8. Die Kreuzreaktivität — jene Lage, in der dieselben T-Lymphozyten oder dieselben Antikörper sowohl ein mikrobielles als auch ein eigenes Bruchstück erkennen — ist die Brücke zwischen einer gewöhnlichen Infektion und der Autoimmunität.

Die vier Autoantikörper, welche die Autoimmunität beim Typ-1-Diabetes bestimmen, sind die Antikörper gegen Insulin (IAA), gegen die Glutamatdecarboxylase (GAD, die Form mit einer Masse von 65 kDa — Kilodalton, die Einheit, in der die Größe von Eiweißen gemessen wird), gegen die Tyrosinphosphatase (IA-2) und gegen den Zinktransporter 8 (ZnT8). Diese Autoantikörper greifen die Betazellen nicht an und zerstören sie nicht, doch dieselben Eiweiße sind das Ziel autoreaktiver T-Lymphozyten, die in die Bauchspeicheldrüse gelangen, um die Betazellen zu zerstören. Zwischen viralen Epitopen und jedem dieser Eiweiße gibt es Ähnlichkeiten in der Abfolge [2].

Die als mögliche Auslöser über Mimikry am besten untersuchten Viren sind das Coxsackievirus B, das Rotavirus, weitere Enteroviren (Echovirus, Enterovirus B), das Zytomegalievirus, das Rötelnvirus (bei angeborener Infektion), das Mumpsvirus und SARS-CoV-2. Der Begriff der Epitope mit ähnlichen Abfolgen bezeichnet kurze Aminosäurebruchstücke (in der Regel 5–15 Aminosäuren), die einem viralen Eiweiß und einem Autoantigen der Bauchspeicheldrüse gemeinsam sind. Diese Ähnlichkeiten begründen die molekulare Mimikry [2].

Das Coxsackievirus B (besonders CVB4) ist das am besten untersuchte Enterovirus bei der Entstehung des Typ-1-Diabetes. Sein Eiweiß 2C enthält eine kurze Aminosäureabfolge, die einem Epitop des GAD, des wichtigsten Autoantigens der Betazelle, verblüffend ähnelt. Diese Abfolge ist bei verschiedenen CVB4-Stämmen und in der gesamten coxsackie-B-artigen Untergruppe stark erhalten. Der Kontakt damit wiederholt sich also im Lauf des Lebens wahrscheinlich mehrfach. Zudem passt die Abfolge besonders gut zum HLA-DR3-Molekül, was die Aktivierung autoreaktiver, gegen GAD gerichteter T-Lymphozyten begünstigt [3].

Während der Infektion verarbeiten die antigenpräsentierenden Zellen das Eiweiß 2C und zeigen das für die Mimikry verantwortliche Bruchstück zusammen mit HLA-DR3 den CD4+-T-Lymphozyten (jenen, welche die Immunantwort steuern). Diese vermehren sich und gelangen in die Bauchspeicheldrüse, wo sie das eigene GAD65-Peptid als Feind erkennen. Anschließend setzen sie Interferon-gamma frei und rufen zytotoxische CD8+-Lymphozyten herbei, die dann die Betazellen zerstören. Die meisten Menschen, die mit dem Coxsackievirus B in Berührung kommen, entwickeln keinen Typ-1-Diabetes, denn die Wirkung hängt vom passenden HLA-Untertyp (DR3) und vom Zusammentreffen weiterer, noch unbekannter Faktoren ab [3].

Das Rotavirus gehört zu den häufigsten Ursachen einer Magen-Darm-Entzündung bei Kindern. Auf seiner Oberfläche befindet sich ein Eiweiß (VP7) mit einem Bereich, der einem Abschnitt des IA-2-Eiweißes der Betazellen sehr stark ähnelt. Beide Bruchstücke (aus VP7 und aus IA-2) binden an das HLA-DR4-Molekül und werden von den T-Lymphozyten über ihren eigenen Rezeptor vollkommen gleich erkannt. Zudem hat VP7 auch einen Bereich, der dem GAD ähnelt, ahmt also zugleich zwei Autoantigene der Bauchspeicheldrüse nach (GAD und IA-2) [4].

Das Rotavirus wurde mit dem Auftreten typ-1-diabetesspezifischer Autoantikörper bei Kindern in Verbindung gebracht, und eine Magen-Darm-Entzündung durch Rotaviren tritt im Allgemeinen in den ersten Lebensjahren auf. Impfprogramme gegen Rotaviren scheinen mit einer geringeren Häufigkeit des Typ-1-Diabetes bei Kindern einherzugehen. Die Ergebnisse sind jedoch bislang rein wegweisend und weltweit uneinheitlich, die Deutung muss also zurückhaltend bleiben. Der Mechanismus bleibt vorerst ein Zusammenhang, keine belegte Ursächlichkeit [4] [5].

Ja, auf Sequenzebene. Mehrere am Rechner durchgeführte Auswertungen (bioinformatisch, auch „in silico“ genannt) haben gemeinsame Bereiche zwischen einigen Eiweißen von SARS-CoV-2 (vor allem dem Spike-Eiweiß auf der Virusoberfläche und dem Nukleokapsid, der Eiweißhülle um das Erbgut) und einigen menschlichen Eiweißen ausgemacht, darunter Antigene aus dem Bereich der Hormondrüsen. Im Labor reagieren menschliche monoklonale Antikörper gegen Spike und gegen das Nukleoprotein mit dutzenden menschlichen Gewebeantigenen kreuz, ohne dass bislang bekannt wäre, ob das gesundheitliche Folgen hat. Ebenfalls im Labor hat SARS-CoV-2 menschliche Betazellen unmittelbar befallen, die jene Rezeptoren tragen, über die das Virus in die Zelle gelangt (ACE2 und TMPRSS2). Die Infektion verändert die Gestalt der Zelle, verringert die Insulinkörnchen und senkt die durch Glukose angeregte Insulinabgabe [6] [7].

Während der COVID-19-Pandemie meldeten mehrere Register eine Zunahme neuer Fälle von Typ-1-Diabetes. Es gibt jedoch auch Untersuchungen, die zeigten, dass ein bedeutender Teil der Fälle in Wahrheit etwas anderes war. Es handelte sich um eine vorübergehende Stresshyperglykämie, um einen zuvor unentdeckten Diabetes oder um Wirkungen der Kortisonbehandlung bei schweren Verläufen. SARS-CoV-2 hat die grundsätzliche Fähigkeit, über molekulare Mimikry und unmittelbare Infektion zur typ-1-diabetesspezifischen Autoimmunität beizutragen. Die Belege dafür, dass es bei anfälligen Menschen einen autoimmunen Typ-1-Diabetes auslösen kann, sind bislang jedoch vorläufig und werden weiter untersucht [6].

Noch nicht. Die molekulare Mimikry bleibt eine Annahme mit teilweiser Stützung, keine vollständig belegte Ursächlichkeit. Dafür sprechen Untersuchungen, die Ähnlichkeiten im Aufbau zwischen Abschnitten von Viren und Abschnitten menschlicher Eiweiße zeigen. Bei Betroffenen wurden kreuzreaktive T-Lymphozyten und Antikörper nachgewiesen, die sowohl mit dem Virus als auch mit einigen eigenen Strukturen reagieren. Weitere Argumente stammen aus bevölkerungsbezogenen Zusammenhängen zwischen Infektionen mit Enteroviren, angeborenen Röteln und anderen Viren und dem häufigeren Auftreten typ-1-diabetesspezifischer Autoantikörper bei Kindern [2].

Die Grenzen sind jedoch bedeutend. Die Ursächlichkeit ist schwer zu belegen, weil die Virusinfektionen mehrere Jahre vor dem klinischen Beginn auftreten. Zudem entwickeln die meisten Menschen, die damit in Berührung kommen, keinen Typ-1-Diabetes. So stecken sich nahezu alle Kinder der Welt mit dem Coxsackievirus B und mit Rotaviren an, doch nur eine Minderheit entwickelt eine Autoimmunität. Die molekulare Mimikry ist in manchen Fällen wahrscheinlich notwendig, allein jedoch nicht ausreichend. Sie muss zusammen mit der genetischen Anfälligkeit (HLA, humanes Leukozytenantigen), mit Störungen der Immuntoleranz und mit weiteren Umweltfaktoren wirken, etwa der Darmmikrobiota [2] [8].