Η μοριακή μίμηση στον διαβήτη τύπου 1

Μοριακή μίμηση είναι η έννοια σύμφωνα με την οποία ένας εξωτερικός παράγοντας (ιός, βακτήριο ή παράσιτο) μπορεί να φέρει στην επιφάνειά του σύντομα πρωτεϊνικά θραύσματα (τα επίτοπα). Αυτά τα θραύσματα μοιάζουν με ορισμένες περιοχές των πρωτεϊνών των ανθρώπινων ιστών. Το ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζει τους εισβολείς εν μέρει διαβάζοντας αυτά τα σύντομα θραύσματα. Ενίοτε ένα μικροβιακό επίτοπο και ένα επίτοπο των ίδιων των πρωτεϊνών του σώματος έχουν αρκετά ισχυρή ομοιότητα. Τα αντισώματα και τα T λεμφοκύτταρα που ενεργοποιήθηκαν εναντίον του μικροβίου μπορούν τότε να επιτεθούν κατά λάθος και στα ίδια τα κύτταρα του σώματος — μια μορφή «φιλίων πυρών» [1].

Ο μηχανισμός ξεκινά μετά την οξεία λοίμωξη, όταν το ανοσοποιητικό σύστημα παράγει κλώνους T και B λεμφοκυττάρων ειδικών έναντι του επιτιθέμενου μικροβίου. Αν ο υποδοχέας του T λεμφοκυττάρου ή τα αντισώματα των B λεμφοκυττάρων αναγνωρίζουν και ένα θραύσμα μιας ίδιας πρωτεΐνης του σώματος, η επίθεση γίνεται αυτοάνοση. Ουσιαστικά, το μικρόβιο «φορά μάσκα» που μοιάζει με μια ίδια πρωτεΐνη του σώματος. Το ανοσοποιητικό σύστημα δεν μπορεί πια να ξεχωρίσει σωστά τι του ανήκει από ό,τι είναι ξένο. Παρ' όλα αυτά, στην εμφάνιση του διαβήτη τύπου 1 η μοριακή μίμηση είναι μηχανισμός εύλογος αλλά όχι καθολικός, όπως δείχνει η παρακάτω εικόνα [1].

Το σώμα διαθέτει δύο επίπεδα ασφαλείας που εμποδίζουν το ανοσοποιητικό σύστημα να επιτεθεί στα ίδια του τα κύτταρα. Το πρώτο είναι η κεντρική ανοχή, στον θύμο αδένα, όπου τα T λεμφοκύτταρα «πηγαίνουν σχολείο» στην παιδική ηλικία. Εκεί, υπό τον έλεγχο της πρωτεΐνης AIRE (Autoimmune Regulator), τα επιθηλιακά κύτταρα του θύμου παρουσιάζουν στα νεαρά T λεμφοκύτταρα χιλιάδες ίδιες πρωτεΐνες του σώματος, μεταξύ αυτών και την ινσουλίνη και άλλα αντιγόνα των βήτα κυττάρων. Τα T λεμφοκύτταρα που αντιδρούν στις ίδιες πρωτεΐνες του σώματος εξαλείφονται. Μεταλλάξεις του γονιδίου AIRE προκαλούν το σύνδρομο APECED (αυτοάνοση πολυενδοκρινοπάθεια με καντιντίαση και εξωδερμική δυστροφία), όπου μπορεί να εμφανιστεί και αυτοάνοσος διαβήτης, απόδειξη ότι η κεντρική ανοχή είναι ουσιώδης.

Το δεύτερο επίπεδο είναι η περιφερική ανοχή: τα ρυθμιστικά T λεμφοκύτταρα καταστέλλουν κάθε αυτοαντιδραστικό T λεμφοκύτταρο που ξέφυγε από το πρώτο δίχτυ ασφαλείας στον θύμο. Σε γενετικά επιρρεπή άτομα, μπορούν να αστοχήσουν και τα δύο δίχτυα. Ο ισχυρότερος γενετικός κίνδυνος προέρχεται από την περιοχή HLA (ανθρώπινο λευκοκυτταρικό αντιγόνο) (την ομάδα γονιδίων που δείχνει στο ανοσοποιητικό σύστημα ποια πρωτεϊνικά θραύσματα να ελέγξει) στο χρωμόσωμα 6, ιδίως από τους συνδυασμούς DR3-DQ2 και DR4-DQ8. Η διασταυρούμενη αντιδραστικότητα — η κατάσταση στην οποία τα ίδια T λεμφοκύτταρα ή τα ίδια αντισώματα αναγνωρίζουν τόσο ένα μικροβιακό θραύσμα όσο και ένα ίδιο του σώματος — είναι η γέφυρα ανάμεσα σε μια συνηθισμένη λοίμωξη και την αυτοανοσία.

Τα τέσσερα αυτοαντισώματα που ορίζουν την αυτοανοσία στον διαβήτη τύπου 1 είναι τα αντισώματα έναντι της ινσουλίνης (IAA), έναντι της αποκαρβοξυλάσης του γλουταμικού οξέος (GAD, η μορφή με μάζα 65 kDa — kilodalton, η μονάδα με την οποία μετριέται το μέγεθος των πρωτεϊνών), έναντι της φωσφατάσης της τυροσίνης (IA-2) και έναντι του μεταφορέα ψευδαργύρου 8 (ZnT8). Αυτά αυτοαντισώματα δεν επιτίθενται ούτε καταστρέφουν τα βήτα κύτταρα. Οι ίδιες πρωτεΐνες όμως είναι ο στόχος των αυτοαντιδραστικών T λεμφοκυττάρων που φτάνουν στο πάγκρεας και καταστρέφουν τα βήτα κύτταρα. Υπάρχουν ομοιότητες αλληλουχίας ανάμεσα σε ιικά επίτοπα και σε καθεμία από αυτές τις πρωτεΐνες [2].

Οι ιοί που έχουν μελετηθεί περισσότερο ως πιθανοί εκλυτικοί παράγοντες μέσω μίμησης είναι ο ιός Coxsackie B, ο ροταϊός, άλλοι εντεροϊοί (echovirus, enterovirus B), ο κυτταρομεγαλοϊός, ο ιός της ερυθράς (σε συγγενή λοίμωξη), ο ιός της παρωτίτιδας και ο SARS-CoV-2. Η ιδέα των επιτόπων με παρόμοιες αλληλουχίες αναφέρεται σε σύντομα τμήματα αμινοξέων (συνήθως 5–15 αμινοξέα) κοινά ανάμεσα σε μια ιική πρωτεΐνη και σε ένα παγκρεατικό αυτοαντιγόνο. Αυτές οι ομοιότητες δημιουργούν το φαινόμενο της μοριακής μίμησης [2].

Ο ιός Coxsackie B (ιδίως ο CVB4) είναι ο πιο μελετημένος εντεροϊός στην παθογένεση του διαβήτη τύπου 1. Η πρωτεΐνη του 2C περιέχει σύντομη αλληλουχία αμινοξέων που μοιάζει εντυπωσιακά με ένα επίτοπο της GAD, του κύριου αυτοαντιγόνου του βήτα κυττάρου. Η αλληλουχία αυτή είναι ιδιαίτερα συντηρημένη ανάμεσα σε διαφορετικά στελέχη CVB4 και σε ολόκληρη την υποομάδα των coxsackie B-like. Η έκθεση σε αυτήν επαναλαμβάνεται επομένως πιθανώς αρκετές φορές στη διάρκεια της ζωής. Επιπλέον, η αλληλουχία ταιριάζει ιδιαίτερα καλά στο μόριο HLA-DR3, γεγονός που ευνοεί την ενεργοποίηση αυτοαντιδραστικών αντι-GAD T λεμφοκυττάρων [3].

Στη διάρκεια της λοίμωξης, τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα επεξεργάζονται την πρωτεΐνη 2C και παρουσιάζουν το θραύσμα που ευθύνεται για τη μίμηση, μαζί με το HLA-DR3, στα CD4+ T λεμφοκύτταρα (εκείνα που συντονίζουν την ανοσολογική απόκριση). Αυτά πολλαπλασιάζονται και φτάνουν στο πάγκρεας, όπου αναγνωρίζουν ως εχθρό το ίδιο το πεπτίδιο GAD65 του σώματος. Απελευθερώνουν τότε ιντερφερόνη γάμμα και καλούν κυτταροτοξικά CD8+ λεμφοκύτταρα, που είναι εκείνα που καταστρέφουν τα βήτα κύτταρα. Οι περισσότεροι άνθρωποι που εκτίθενται στον Coxsackie B δεν αναπτύσσουν διαβήτη τύπου 1. Το αποτέλεσμα εξαρτάται από το να έχεις τον κατάλληλο υπότυπο HLA (DR3) και από άλλους παράγοντες που παραμένουν άγνωστοι [3].

Ο ροταϊός είναι μία από τις συχνότερες αιτίες γαστρεντερίτιδας στα παιδιά. Στην επιφάνειά του φέρει μια πρωτεΐνη (VP7) με περιοχή που μοιάζει πολύ με τμήμα της πρωτεΐνης IA-2 των βήτα κυττάρων του παγκρέατος. Και τα δύο θραύσματα (της VP7 και της IA-2) συνδέονται με το μόριο HLA-DR4 και αναγνωρίζονται με ακριβώς τον ίδιο τρόπο από τα T λεμφοκύτταρα μέσω του ειδικού τους υποδοχέα. Επιπλέον, η VP7 έχει και περιοχή παρόμοια με την GAD, οπότε μιμείται ταυτόχρονα δύο παγκρεατικά αυτοαντιγόνα (GAD και IA-2) [4].

Ο ροταϊός έχει συσχετιστεί με την εμφάνιση αυτοαντισωμάτων ειδικών για τον διαβήτη τύπου 1 στα παιδιά, και η γαστρεντερίτιδα από ροταϊό εμφανίζεται γενικά στα πρώτα χρόνια της ζωής. Τα προγράμματα εμβολιασμού κατά του ροταϊού φαίνεται να συνδέονται με χαμηλότερη επίπτωση διαβήτη τύπου 1 στα παιδιά. Τα αποτελέσματα είναι προς το παρόν μόνο ενδεικτικά και όχι συνεπή παγκοσμίως, οπότε η ερμηνεία πρέπει να παραμείνει επιφυλακτική. Ο μηχανισμός παραμένει, προς το παρόν, συσχέτιση και όχι αποδεδειγμένη αιτία [4] [5].

Ναι, σε επίπεδο αλληλουχίας. Αρκετές αναλύσεις με υπολογιστή (βιοπληροφορικές, γνωστές και ως «in silico») έχουν εντοπίσει περιοχές κοινές ανάμεσα σε ορισμένες πρωτεΐνες του SARS-CoV-2 (ιδίως την πρωτεΐνη ακίδας στην επιφάνεια του ιού και το νουκλεοκαψίδιο, το πρωτεϊνικό περίβλημα γύρω από το γενετικό υλικό) και σε ανθρώπινες πρωτεΐνες, μεταξύ αυτών και ενδοκρινικά αντιγόνα. Στο εργαστήριο, ανθρώπινα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι της ακίδας και της νουκλεοπρωτεΐνης αντιδρούν διασταυρούμενα με δεκάδες αντιγόνα ανθρώπινων ιστών, χωρίς να είναι γνωστό ως τώρα αν αυτό έχει κάποια συνέπεια για την υγεία. Επίσης στο εργαστήριο, ο SARS-CoV-2 έχει μολύνει απευθείας ανθρώπινα βήτα κύτταρα, τα οποία φέρουν τους υποδοχείς που χρησιμοποιεί ο ιός για να εισέλθει στο κύτταρο (ACE2 και TMPRSS2). Η λοίμωξη μεταβάλλει τη μορφολογία του κυττάρου, μειώνει τα κοκκία ινσουλίνης και ελαττώνει την έκκριση ινσουλίνης που διεγείρεται από τη γλυκόζη [6] [7].

Στη διάρκεια της πανδημίας COVID-19, αρκετά μητρώα ανέφεραν αύξηση των νέων περιστατικών διαβήτη τύπου 1. Άλλες μελέτες όμως έδειξαν ότι σημαντικό μέρος αυτών των περιστατικών ήταν στην πραγματικότητα κάτι άλλο. Αντιπροσώπευαν παροδική υπεργλυκαιμία λόγω στρες, προϋπάρχοντα μη διαγνωσμένο διαβήτη ή τις επιδράσεις της κορτικοθεραπείας που χορηγήθηκε για τις βαριές μορφές. Ο SARS-CoV-2 έχει τη θεωρητική ικανότητα να συμβάλλει στην αυτοανοσία που είναι ειδική για τον διαβήτη τύπου 1, μέσω μοριακής μίμησης και άμεσης λοίμωξης. Οι ενδείξεις ότι μπορεί να πυροδοτήσει αυτοάνοσο διαβήτη τύπου 1 σε επιρρεπή άτομα είναι προς το παρόν προκαταρκτικές και υπό έρευνα [6].

Όχι ακόμη. Η μοριακή μίμηση παραμένει υπόθεση με μερική τεκμηρίωση, όχι πλήρως αποδεδειγμένη αιτία. Στα επιχειρήματα υπέρ περιλαμβάνονται μελέτες που δείχνουν δομικές ομοιότητες ανάμεσα σε τμήματα ιών και σε τμήματα ανθρώπινων πρωτεϊνών. Σε ασθενείς έχουν ανιχνευθεί διασταυρούμενα αντιδρώντα T λεμφοκύτταρα και αντισώματα, που αντιδρούν τόσο με τον ιό όσο και με ορισμένες δομές του ίδιου του σώματος. Άλλα επιχειρήματα προέρχονται από επιδημιολογικές συσχετίσεις: οι λοιμώξεις από εντεροϊούς, η συγγενής ερυθρά και άλλοι ιοί συνδέονται με συχνότερη εμφάνιση αυτοαντισωμάτων ειδικών για τον διαβήτη τύπου 1 στα παιδιά [2].

Οι περιορισμοί ωστόσο είναι σημαντικοί. Η αιτιότητα είναι δύσκολο να αποδειχθεί, επειδή οι ιικές λοιμώξεις συμβαίνουν αρκετά χρόνια πριν από την κλινική έναρξη. Επιπλέον, οι περισσότεροι άνθρωποι που εκτίθενται δεν αναπτύσσουν διαβήτη τύπου 1. Για παράδειγμα, ο ιός Coxsackie B και ο ροταϊός μολύνουν σχεδόν όλα τα παιδιά του κόσμου, κι όμως μόνο μια μειονότητα φτάνει στην αυτοανοσία. Η μοριακή μίμηση είναι πιθανώς αναγκαία σε ορισμένες περιπτώσεις, αλλά δεν αρκεί από μόνη της. Πρέπει να δράσει μαζί με τη γενετική επιρρέπεια (HLA), με ελλείμματα της ανοσολογικής ανοχής και με άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως η εντερική μικροβιότα [2] [8].