Mimikri molekuler pada diabetes tipe 1

Mimikri molekuler adalah gagasan bahwa sebuah agen dari luar (virus, bakteri, atau parasit) dapat memiliki di permukaannya potongan protein yang pendek, yang disebut epitop. Potongan-potongan itu menyerupai sebagian daerah pada protein jaringan manusia. Sistem imun mengenali penyerbu antara lain dengan membaca potongan pendek tersebut. Kadang-kadang sebuah epitop mikroba dan sebuah epitop milik tubuh sendiri memiliki kemiripan yang cukup besar. Dalam keadaan itu, antibodi dan limfosit T yang diaktifkan untuk melawan mikroba dapat keliru menyerang sel tubuh sendiri pula, semacam "tembakan salah sasaran" [1].

Mekanismenya dimulai setelah infeksi akut, ketika sistem imun menghasilkan klon limfosit T dan B yang khusus melawan mikroba penyerang. Kalau reseptor limfosit T atau antibodi dari limfosit B juga mengenali potongan sebuah protein tubuh sendiri, serangannya berubah menjadi autoimun. Pada dasarnya, mikroba itu "mengenakan topeng" yang menyerupai protein tubuh sendiri, sehingga sistem imun tidak lagi membedakan dengan benar antara yang menjadi miliknya dan yang asing. Meskipun demikian, dalam munculnya diabetes tipe 1, mimikri molekuler adalah mekanisme yang masuk akal, tetapi tidak berlaku untuk semua orang, seperti yang ditunjukkan gambar di bawah [1].

Tubuh memiliki dua lapis pengaman yang mencegah sistem imun menyerang selnya sendiri. Yang pertama adalah toleransi sentral, di dalam timus, tempat limfosit T "bersekolah" pada masa kanak-kanak. Di sana, di bawah kendali protein AIRE (Autoimmune Regulator), sel epitel timus memperlihatkan kepada limfosit T yang masih muda ribuan protein tubuh sendiri, termasuk insulin dan antigen lain dari sel beta. Limfosit T yang bereaksi terhadap protein tubuh sendiri kemudian disingkirkan. Mutasi gen AIRE menimbulkan sindrom APECED (poliendokrinopati autoimun dengan kandidiasis dan distrofi ektodermal), yang di dalamnya dapat muncul pula diabetes autoimun, bukti bahwa toleransi sentral memang sangat penting.

Lapis kedua adalah toleransi perifer: limfosit T regulator menekan setiap limfosit T autoreaktif yang lolos dari jaring pengaman pertama di timus. Pada orang yang rentan secara genetik, kedua jaring pengaman itu dapat gagal. Risiko genetik yang paling kuat berasal dari kawasan HLA (antigen leukosit manusia) (kelompok gen yang menunjukkan kepada sistem imun potongan protein mana yang harus diperiksa) di kromosom 6, terutama kombinasi yang disebut DR3-DQ2 dan DR4-DQ8. Reaktivitas silang, yaitu keadaan ketika limfosit T atau antibodi yang sama mengenali baik potongan mikroba maupun potongan tubuh sendiri, adalah jembatan antara infeksi biasa dan autoimunitas.

Keempat autoantibodi yang menandai autoimunitas pada diabetes tipe 1 adalah antibodi anti-insulin (IAA), anti-dekarboksilase asam glutamat (GAD, bentuk dengan massa 65 kDa, yaitu kilodalton, satuan yang dipakai untuk mengukur besar protein), anti-tirosin fosfatase (IA-2), dan anti-transporter seng 8 (ZnT8). Autoantibodi ini tidak menyerang dan tidak menghancurkan sel beta, tetapi protein yang sama menjadi sasaran limfosit T autoreaktif, yang sampai ke pankreas untuk menghancurkan sel beta. Terdapat kemiripan urutan antara epitop virus dan masing-masing protein tersebut [2].

Virus yang paling banyak diteliti sebagai kemungkinan pemicu melalui mimikri adalah Coxsackievirus B, rotavirus, enterovirus lain (echovirus, enterovirus B), sitomegalovirus, virus rubela (pada infeksi kongenital), virus gondongan, dan SARS-CoV-2. Gagasan tentang epitop dengan urutan yang mirip menyangkut potongan asam amino yang pendek (biasanya 5–15 asam amino), yang sama antara sebuah protein virus dan sebuah autoantigen pankreas. Kemiripan inilah yang menimbulkan fenomena mimikri molekuler [2].

Virus Coxsackie B (terutama CVB4) adalah enterovirus yang paling banyak diteliti dalam patogenesis diabetes tipe 1. Protein 2C-nya mengandung urutan asam amino pendek yang sangat mirip dengan sebuah epitop pada GAD, autoantigen utama sel beta. Urutan itu sangat lestari pada berbagai galur CVB4 dan pada seluruh subkelompok coxsackie B. Karena itu paparan terhadapnya kemungkinan berulang beberapa kali sepanjang hidup. Selain itu, urutan tersebut cocok secara istimewa dengan molekul HLA-DR3, sehingga memudahkan pengaktifan limfosit T autoreaktif anti-GAD [3].

Selama infeksi, sel penyaji antigen mengolah protein 2C lalu memperlihatkan potongan yang bertanggung jawab atas mimikri itu, bersama HLA-DR3, kepada limfosit T CD4+ (sel yang mengoordinasikan respons imun). Limfosit itu memperbanyak diri dan sampai ke pankreas, tempat mereka mengenali peptida GAD65 milik tubuh sendiri sebagai musuh. Sesudah itu mereka melepaskan interferon-gama dan memanggil limfosit sitotoksik CD8+, dan justru limfosit inilah yang menghancurkan sel beta. Sebagian besar orang yang terpapar Coxsackie B tidak mengalami diabetes tipe 1, sebab akibatnya bergantung pada adanya subtipe HLA yang sesuai (DR3) dan pada bertemunya faktor lain yang belum diketahui [3].

Rotavirus adalah salah satu penyebab gastroenteritis yang paling sering pada anak. Di permukaannya terdapat sebuah protein (VP7) dengan daerah yang sangat menyerupai sebagian protein IA-2 dari sel beta pankreas. Kedua potongan itu (dari VP7 dan dari IA-2) terikat pada molekul HLA-DR4 dan dikenali persis dengan cara yang sama oleh limfosit T melalui reseptor khususnya. Selain itu, VP7 juga memiliki daerah yang mirip dengan GAD, sehingga meniru dua autoantigen pankreas sekaligus (GAD dan IA-2) [4].

Rotavirus pernah dikaitkan dengan munculnya autoantibodi khas diabetes tipe 1 pada anak, dan gastroenteritis karena rotavirus umumnya terjadi pada tahun-tahun pertama kehidupan. Program vaksinasi rotavirus tampak berkaitan dengan angka kejadian diabetes tipe 1 yang lebih rendah pada anak. Akan tetapi hasilnya untuk saat ini masih bersifat petunjuk semata dan tidak seragam di berbagai belahan dunia, sehingga penafsirannya harus tetap berhati-hati. Mekanisme itu sampai sekarang masih berupa hubungan, bukan sebab-akibat yang terbukti [4] [5].

Ya, pada tingkat sekuens. Beberapa analisis yang dikerjakan dengan komputer (bioinformatika, disebut juga "in silico") menemukan daerah yang sama antara sebagian protein SARS-CoV-2 (terutama protein spike di permukaan virus dan nukleokapsid, yaitu selubung protein di sekeliling bahan genetik) dan sebagian protein manusia, termasuk antigen di bidang endokrin. Di laboratorium, antibodi monoklonal manusia anti-spike dan anti-nukleoprotein bereaksi silang dengan puluhan antigen jaringan manusia, tanpa diketahui untuk saat ini apakah hal itu berakibat apa pun bagi kesehatan. Masih di laboratorium, SARS-CoV-2 menginfeksi langsung sel beta manusia, yang membawa reseptor yang dipakai virus untuk masuk ke dalam sel (ACE2 dan TMPRSS2). Infeksi itu mengubah bentuk sel, mengurangi granula insulin, dan menurunkan sekresi insulin yang dirangsang oleh glukosa [6] [7].

Dalam pandemi COVID-19, beberapa registri melaporkan kenaikan jumlah kasus baru diabetes tipe 1. Namun ada pula penelitian yang memperlihatkan bahwa cukup banyak di antara kasus itu sebenarnya sesuatu yang lain. Yang terjadi adalah hiperglikemia stres yang sementara, diabetes yang sudah ada tetapi belum terdeteksi, atau efek terapi kortikosteroid yang diberikan untuk bentuk yang berat. SARS-CoV-2 secara teoretis mampu ikut menimbulkan autoimunitas khas diabetes tipe 1, melalui mimikri molekuler dan infeksi langsung. Akan tetapi bukti bahwa virus itu dapat memicu diabetes tipe 1 autoimun pada orang yang rentan sampai sekarang masih awal dan sedang diteliti [6].

Belum. Mimikri molekuler tetap merupakan hipotesis dengan dukungan sebagian, bukan sebab-akibat yang terbukti sepenuhnya. Sebagai argumen yang mendukung, ada penelitian yang memperlihatkan kemiripan struktur antara bagian virus dan bagian protein manusia. Pada pasien pernah ditemukan limfosit T dan antibodi yang bereaksi silang, yaitu yang bereaksi baik dengan virus maupun dengan sebagian struktur tubuh sendiri. Argumen lain datang dari hubungan epidemiologis antara infeksi enterovirus, rubela kongenital, dan virus lain dengan munculnya autoantibodi khas diabetes tipe 1 yang lebih sering pada anak [2].

Keterbatasannya pun tidak kecil. Sebab-akibatnya sukar dibuktikan, karena infeksi virus muncul beberapa tahun sebelum penyakitnya tampak secara klinis. Selain itu, sebagian besar orang yang terpapar tidak mengalami diabetes tipe 1. Sebagai contoh, Coxsackievirus B dan rotavirus menginfeksi hampir semua anak di dunia, tetapi hanya sebagian kecil yang sampai mengalami autoimunitas. Mimikri molekuler barangkali diperlukan pada sebagian kasus, tetapi tidak mencukupi kalau berdiri sendiri. Mekanisme itu harus bekerja bersama kerentanan genetik (HLA), cacat toleransi imun, dan faktor lingkungan lain, seperti mikrobiota usus [2] [8].