Insulitis – apa yang terlihat di bawah mikroskop pada pankreas yang diserang

Insulitis adalah peradangan pulau Langerhans, kelompok kecil sel di dalam pankreas Anda yang berisi sel beta penghasil insulin. Istilah ini menggambarkan keadaan ketika sebagian sel sistem imun (sel darah putih) berkumpul di sekeliling sebuah pulau lalu masuk ke dalamnya untuk menyerang sel beta. Insulitis dianggap sebagai ciri khas diabetes tipe 1 — tanda yang terlihat di bawah mikroskop bahwa sistem imun Anda berbalik melawan sel penghasil insulinnya sendiri [1].

Menurut kriteria konsensus internasional, insulitis dinyatakan ada apabila sedikitnya tiga pulau masing-masing berisi minimal 15 sel imun (ditandai dengan CD45, protein di permukaan sel imun). Sebukan radangnya harus terdiri terutama atas limfosit [1]. Jumlah sel yang terlibat sedikit, sebab insulitis pada diabetes tipe 1 merupakan peradangan yang samar dan sulit diamati. Karena itu lesi ini lama sekali sulit dibatasi dan sulit ditemukan.

Pulau yang diserang sistem imun terlihat di bawah mikroskop sebagai gumpalan yang dikelilingi sel-sel kecil berwarna gelap, yaitu sel sistem imun. Sel-sel itu berdesakan di tepi pulau dan kadang menembus ke dalamnya. Dokter membedakan keadaan ketika sel imun sebagian besar berada di pinggiran pulau (serangan ringan, peri-insulitis) dari keadaan ketika sel imun menyebar di antara sel-sel yang masih berfungsi di dalamnya (serangan lanjut). Sebagian besar sel imun tetap di tepi pulau dan relatif sedikit yang bersentuhan langsung dengan sel beta. Pulau yang diserang lambat laun makin lemah terwarnai untuk insulin, tanda bahwa pulau itu kehilangan sel betanya [2].

Ciri yang khas adalah pulau yang kosong dari sel penghasil insulin. Meski begitu, pulau tersebut tetap mempertahankan jenis sel lainnya, seperti sel alfa (yang menghasilkan glukagon) dan sel delta (yang menghasilkan somatostatin). Pulau seperti itu lebih kecil dan tidak lagi terwarnai untuk insulin. Serangan imun surut setelah sel beta hancur sama sekali, sehingga pulau yang telah kosong tampak tenang, tanpa peradangan. Di dalam pankreas dengan diabetes tipe 1 terdapat mozaik: sebagian pulau tampak normal dan penuh insulin, sebagian lain meradang secara aktif, dan banyak yang telah kosong dari sel beta, seperti yang ditunjukkan gambar di bawah [2].

Sebukannya didominasi oleh limfosit T, dengan limfosit T sitotoksik (CD8+) sebagai yang terbanyak, yang menyerang sel beta secara langsung. Dalam jumlah yang lebih kecil ikut serta makrofag, limfosit T penolong, limfosit B, sel plasma, sedikit limfosit T regulator, dan sesekali sel natural killer [3]. Limfosit B jarang ditemukan pada insulitis dini dan menjadi lebih banyak seiring majunya kerusakan sel beta, serta paling berlimpah pada anak yang didiagnosis di bawah usia 7 tahun.

Hal yang mengejutkan adalah bahwa insulitis pada manusia merupakan peradangan dengan intensitas rendah. Jumlah sel yang benar-benar menyusup tergolong sedikit, jauh lebih kecil daripada peradangan hebat yang terlihat pada hewan percobaan atau pada penyakit autoimun lain [3]. Kesamaran inilah salah satu sebab insulitis lama sekali sulit dikenali dan dianggap sebagai lesi yang sukar ditangkap. Serangannya begitu lemah sehingga dapat terlewat pada pemeriksaan biasa.

Proses insulitis tidak tersebar merata di seluruh pankreas, melainkan muncul dalam pola "dalmatian", berupa bercak-bercak kecil. Secara anatomis pankreas tersusun atas lobulus, dan penyakitnya cenderung mengenai satu lobulus utuh sekaligus. Lobulus yang penuh pulau kosong dari sel beta dapat berada tepat di sebelah lobulus yang pulau-pulaunya tampak hampir normal, penuh insulin. Pada awitan klinis (stadium 3), kehilangan sel beta sudah berat di sebagian besar lobulus, tetapi masih dapat bertahan lobulus tetangga dengan jumlah sel beta yang hampir normal [4].

Belum sepenuhnya jelas mengapa hal itu terjadi. Dugaan utamanya adalah bahwa proses autoimunnya maju lobulus demi lobulus, mungkin karena cara pembuluh darah, saraf, dan saluran tersusun di dalam pankreas [4]. Sebaran berupa bercak yang terpencar itu membawa akibat praktis yang penting. Contoh yang kecil, misalnya biopsi dari satu daerah saja, dapat mengenai lobulus yang tidak tersentuh peradangan lalu melewatkan sama sekali diagnosis insulitis.

Asasnya adalah bahwa sistem imun menyerang pulau yang masih berisi sel beta. Penelitian pada pankreas memperlihatkan bahwa insulitis terutama mengenai pulau yang mengandung insulin (kira-kira sepertiga di antaranya), sedangkan pulau yang telah kosong dari sel beta hampir sepenuhnya diluputkan [5]. Begitu sebuah pulau kehilangan sel betanya, sel sistem imun kehilangan sasarannya lalu pergi, meninggalkan pulau itu tidak tersentuh pada waktu selanjutnya.

Pulau tanpa sel beta praktis menjadi tidak terlihat oleh serangan imun dan dapat bertahan seperti itu tanpa batas waktu. Selain itu, ada pula pulau yang masih menyimpan sel betanya tanpa pernah ditemukan sistem imun. Mekanisme inilah yang menerangkan beragamnya rupa pulau di dalam satu pankreas: peradangan yang menyertai serangan imun bergerak tidak merata dan menghindari pulau yang telah kosong dari sel beta [5].

Sebagian besar keterangan tentang jaringan pankreas manusia berasal dari serpihan yang diambil dari donor organ yang telah meninggal, sebab pankreas orang yang masih hidup sangat sulit diperiksa. Ada jejaring internasional resmi yang mengumpulkan pankreas dari donor yang telah meninggal. Mereka pernah mengalami diabetes tipe 1 atau hanya memiliki autoantibodi, tanpa sempat mengalami penyakitnya (stadium 1 dan 2). Jejaring itu lalu membagikan jaringannya secara cuma-cuma kepada peneliti di seluruh dunia [6]. Sebuah koleksi bersejarah juga menyimpan jaringan yang terutama berasal dari anak yang meninggal tidak lama setelah diagnosis.

Koleksi jaringan tersebut menyingkapkan bahwa insulitis itu nyata, samar, dan tersebar sebagai banyak bercak yang tidak merata di seluruh pankreas. Dapat diamati langsung bagaimana kehilangan sel beta bersifat lobular, dengan pulau yang telah kosong berdampingan dengan pulau yang penuh insulin, sedangkan serangannya terutama menyasar pulau yang masih mengandung insulin [6]. Perlu dicatat bahwa contoh yang dipelajari di tingkat internasional berasal dari jumlah donor yang relatif sedikit.

Penelitian rujukannya adalah sebuah program riset di Norwegia (DiViD). Timnya mengambil serpihan kecil dari ekor pankreas beberapa orang dewasa muda, hanya beberapa minggu setelah diagnosis diabetes tipe 1. Ada kekhawatiran bahwa jaringan dari donor yang telah meninggal, yang diambil beberapa jam setelah kematian, tidak menggambarkan organ hidup dengan setia. Biopsi tersebut karena itu memberi gambaran yang unik tentang pankreas yang hidup, tepat pada awitan penyakitnya [7].

Penelitian itu memastikan bahwa kriteria insulitis terpenuhi pada semua pasien, dengan sel yang menyusup terutama berupa limfosit T di sekeliling pulau (peri-insulitis). Cadangan pulau yang penuh insulin masih cukup besar, sebagian sepenuhnya normal dan mampu mengeluarkan insulin [7]. Namun program itu juga memperlihatkan risikonya: program dihentikan karena timbul penyulit serius, berupa perdarahan dan kebocoran getah pankreas. Karena itu biopsi semacam ini tidak dapat menjadi tindakan yang lazim.

Tidak. Usia saat penyakitnya muncul sangat memengaruhi rupa insulitis, dan secara umum ada dua pola. Pada anak yang didiagnosis sebelum kira-kira usia 7 tahun, insulitisnya lebih ganas dan mengenai bagian pulau yang lebih besar. Insulitis itu kaya limfosit B dan disertai kehilangan sel beta yang cepat serta hampir sempurna. Pada mereka yang didiagnosis pada usia 13 tahun atau lebih, insulitisnya lebih ringan, hanya berisi sedikit limfosit B, dan menyisakan jauh lebih banyak pulau yang penuh insulin [8]. Mereka yang didiagnosis antara usia 7 dan 12 tahun dapat memperlihatkan ciri salah satu dari kedua pola tersebut.

Akibat praktis yang penting adalah bahwa pasien dengan awitan pada usia yang lebih besar masih menyimpan bagian yang cukup berarti dari pulau penghasil insulin pada saat diagnosis. Pada mereka, yang lebih menentukan adalah kekurangan fungsi, bukan kehilangan mutlak sel beta [8]. Perbedaan ini berimplikasi pada pengobatan, sebab terapi yang menyasar limfosit B dapat bekerja secara berbeda pada kedua kelompok tersebut. Pengamatan pada populasi anak, lagi pula, memperlihatkan kaitan yang sama dengan usia. Usia yang lebih muda pada awitan berkaitan dengan bentuk penyakit yang lebih berat dan dengan peradangan pankreas yang lebih menonjol [9].

Ya. Insulitis paling hebat dan paling sering ditemukan di dekat waktu diagnosis, terutama pada mereka yang berusia muda. Namun kini jelas bahwa serangan autoimunnya menahun dan dapat berlanjut, dengan intensitas yang rendah, bertahun-tahun lamanya. Pada jaringan dari donor ditemukan insulitis dan pulau yang bertahan hidup penuh insulin bertahun-tahun setelah diagnosis. Adanya sel beta bersama insulitis beberapa tahun setelah awitan menunjukkan bahwa autoimunitas pulau bertahan lama pada masa setelah diagnosis [5].

Ketahanan ini mengubah cara kita memahami diabetes tipe 1: bukan satu peristiwa perusakan tunggal yang berakhir pada saat diagnosis, melainkan proses yang berlanjut dan dinamis. Selama masih ada pulau yang mengandung insulin, pulau itu tetap menjadi sasaran yang mungkin, sehingga serangan imunnya berlanjut, memang dengan intensitas yang sangat kecil [4]. Sifat menahun ini justru menggembirakan, sebab berarti dapat tersedia jendela yang panjang ketika sel beta yang bertahan hidup masih dapat dilindungi atau diselamatkan lewat pengobatan.

Sungguh mengesankan, ya. Ada penelitian khusus pada orang yang hidup dengan diabetes yang bergantung insulin selama 50 tahun atau lebih (Joslin Medalist Study). Penelitian itu memperlihatkan bahwa sebagian besar di antara mereka masih menghasilkan peptida C dalam jumlah yang dapat dideteksi. Peptida C adalah molekul yang dilepaskan bersama insulin, jadi sebuah bukti bahwa tubuhnya masih membuat sedikit sekali insulinnya sendiri. Sebagian dari mereka bahkan menanggapi makan dengan kenaikan peptida C. Dengan demikian runtuhlah keyakinan bahwa sel beta hancur sepenuhnya dan merata [10].

Pemeriksaan pankreas pada orang-orang itu memastikan pengamatan tersebut sampai ke tingkat jaringan: semua pankreas yang diperiksa masih menyimpan sel beta penghasil insulin, tersendiri atau dalam kelompok kecil [10] [11]. Sebagian sel memperlihatkan tanda kematian sel sekaligus tanda pembelahan. Hal itu memberi kesan adanya keseimbangan yang terus berlangsung antara lenyapnya dan pembaruan sel beta, bahkan setelah puluhan tahun penyakitnya. Implikasinya mendalam. Beberapa sel beta saja dapat bertahan hidup dan memperbarui diri selama puluhan tahun. Kalau memang demikian, siasat untuk melindungi atau memperbanyaknya dapat berguna bahkan pada orang dengan diabetes yang sudah lama.

Ada tiga alasan yang kuat. Pertama, pankreas merupakan organ yang berbahaya untuk dibiopsi, sebab penuh enzim pencernaan. Sayatan berisiko menimbulkan kebocoran getah pankreas, disertai peradangan pankreas dan perdarahan yang berarti. Kedua, insulitis mempunyai sebaran yang lobular, berupa bercak. Contoh yang kecil mudah sekali mengenai daerah yang tidak tersentuh lalu memberi hasil negatif palsu. Satu biopsi tunggal dengan begitu tetap tidak menyimpulkan apa pun.

Ketiga, biopsinya memang tidak berguna untuk diagnosis. Diabetes tipe 1 didiagnosis secara klinis dan dipastikan lewat pemeriksaan darah, seperti autoantibodi dan pengukuran peptida C. Panduan yang berlaku sekarang membangun diagnosis dan penentuan stadiumnya di atas tanda klinis, gula darah dan HbA1c, autoantibodi, dan tidak pernah di atas pemeriksaan jaringan pankreas [12]. Tidak beralasan menempatkan seorang pasien pada tindakan bedah yang berisiko demi memastikan sesuatu yang sudah dijawab oleh pemeriksaan darah. Jadi biopsinya tetap terbatas untuk penelitian.