التهاب الجُزر – ما يُرى بالمجهر في البنكرياس المهاجَم

التهاب الجُزر هو التهاب جزر لانغرهانس، وهي المجموعات الصغيرة من الخلايا في بنكرياسك التي تحوي خلايا بيتا المنتِجة للأنسولين. ويصف المصطلح الظاهرة التي تتجمع فيها بعض خلايا الجهاز المناعي (الكريات البيض في الدم) حول جزيرة وتنفذ إلى داخلها لمهاجمة خلايا بيتا. ويُعدّ التهاب الجُزر العلامة المميزة للسكري من النوع الأول — علامة مرئية بالمجهر على أن جهازك المناعي انقلب على خلاياه هو المنتِجة للأنسولين [1].

ووفق معايير التوافق الدولية، نتحدث عن التهاب الجُزر حين تحوي ثلاث جزر على الأقل، كل منها، عتبةً لا تقل عن 15 خلية مناعية (موسومة بـ CD45، وهو بروتين على سطح الخلايا المناعية). ويجب أن يتألف الارتشاح الالتهابي في معظمه من لمفاويات [1]. وعدد الخلايا الداخلة صغير، لأن التهاب الجُزر في السكري من النوع الأول التهاب خافت يصعب ملاحظته. ولهذا بقيت هذه الآفة زمنًا طويلًا صعبة التعريف وصعبة الإيجاد.

تبدو الجزيرة التي يهاجمها الجهاز المناعي بالمجهر ككبّة محاطة بخلايا صغيرة داكنة، هي خلايا الجهاز المناعي. فهي تتزاحم عند حافة الجزيرة وتنفذ أحيانًا إلى داخلها. ويميّز الأطباء بين الحالة التي تبقى فيها الخلايا المناعية في محيط الجزيرة أساسًا (هجوم خفيف، التهاب حول الجُزر) وبين تلك التي تنتشر فيها بين الخلايا الوظيفية في الداخل (هجوم متقدم). ومعظم الخلايا المناعية تبقى عند حافة الجزيرة، وقليل منها نسبيًا يلامس خلايا بيتا مباشرةً. والجزيرة المهاجَمة تتلوّن تدريجيًا بصورة أضعف فأضعف للأنسولين، وهي علامة على أنها تفقد خلايا بيتا [2].

ومن السمات المميزة الجزيرةُ المفرَّغة من الخلايا المنتِجة للأنسولين. لكنها تحتفظ بأنواع خلاياها الأخرى، كخلايا ألفا (التي تنتج الغلوكاغون) وخلايا دلتا (التي تنتج السوماتوستاتين). وهذه الجزر أصغر ولم تعد تتلوّن للأنسولين. والهجوم المناعي ينسحب بعد أن تُدمَّر خلايا بيتا تدميرًا كاملًا، فتبدو الجزر المفرَّغة هادئة، بلا التهاب. وفي بنكرياس مصاب بالسكري من النوع الأول توجد فسيفساء: فبعض الجزر تبدو طبيعية ومليئة بالأنسولين، وبعضها ملتهب التهابًا نشطًا، وكثير منها مفرَّغ من خلايا بيتا، كما يبيّن الشكل أدناه [2].

يهيمن على الارتشاح اللمفاويات التائية، وأكثرها عددًا اللمفاويات التائية السامة للخلايا (CD8+)، التي تهاجم خلايا بيتا مباشرةً. وتشارك بأعداد أقل البلاعم، واللمفاويات التائية المساعدة، واللمفاويات البائية، والخلايا البلازمية، ولمفاويات تائية تنظيمية نادرة، وأحيانًا خلايا قاتلة طبيعية [3]. واللمفاويات البائية نادرة في التهاب الجُزر المبكر وتصير أكثر عددًا مع تقدم تدمير خلايا بيتا، وهي أوفر لدى الأطفال المشخَّصين دون سن السابعة.

ومن الجوانب المفاجئة أن التهاب الجُزر البشري التهاب منخفض الشدة. فالعدد الحقيقي للخلايا المرتشحة متواضع، وأقل كثيرًا من الالتهاب الدرامي الملاحظ في حيوانات المختبر أو في أمراض مناعية ذاتية أخرى [3]. وهذا الخفوت أحد أسباب صعوبة التعرف على التهاب الجُزر زمنًا طويلًا واعتباره آفةً مراوغة. فالهجوم ضعيف إلى حد قد يمر معه دون ملاحظة في فحص عادي.

لا تنتشر عملية التهاب الجُزر انتشارًا منتظمًا في البنكرياس كله، بل تظهر بنمط «الدلماسي»، على هيئة بقع صغيرة. فالبنكرياس منظَّم تشريحيًا في فصيصات، والمرض يميل إلى إصابة فصيص كامل دفعةً واحدة. وقد يقع فصيص مليء بجزر مفرَّغة من خلايا بيتا بجوار فصيص تبدو جزره طبيعية تقريبًا ومليئة بالأنسولين. وعند البداية السريرية (المرحلة 3)، يكون فقدان خلايا بيتا شديدًا في معظم الفصيصات، لكن قد تستمر فصيصات مجاورة بعدد شبه طبيعي من خلايا بيتا [4].

وليس واضحًا وضوحًا تامًا لماذا يحدث ذلك. والفرضية الرئيسة أن العملية المناعية الذاتية تتقدم فصيصًا بعد فصيص، وربما بسبب طريقة تنظيم الأوعية الدموية والأعصاب والقنوات داخل البنكرياس [4]. ولهذا التوزع على هيئة رقع متناثرة نتيجة عملية مهمة. فعيّنة صغيرة، كخزعة من منطقة واحدة، قد تصادف فصيصًا لم يصبه الالتهاب فتُخطئ تشخيص التهاب الجُزر تمامًا.

المبدأ الأساسي أن الجهاز المناعي يهاجم الجزر التي لا تزال تحوي خلايا بيتا. وتُظهر الدراسات على البنكرياس أن التهاب الجُزر يصيب في معظمه الجزر التي تحوي أنسولينًا (نحو ثلثها)، بينما تكاد الجزر المفرَّغة من خلايا بيتا تُترك كاملةً [5]. فحالما تفقد جزيرة خلاياها البيتوية، تفقد خلايا الجهاز المناعي هدفها وترحل، تاركةً تلك الجزيرة دون مساس مستقبلًا.

والجزيرة الخالية من خلايا بيتا تصير عمليًا غير مرئية للهجوم المناعي وقد تبقى كذلك إلى أجل غير مسمى. وفضلًا عن ذلك، توجد جزر تحتفظ بخلاياها البيتوية دون أن يكون الجهاز المناعي قد وجدها بعد. وهذه الآليات تفسّر تنوع مظهر الجزر في بنكرياس واحد: فالالتهاب المصاحب للهجوم المناعي يتحرك حركةً غير منتظمة، متجنبًا الجزر المفرَّغة من خلايا بيتا [5].

يأتي معظم المعلومات عن النسيج البنكرياسي البشري من شُدف مأخوذة من متبرعين بالأعضاء متوفَّين، لأن بنكرياس الإنسان الحي صعب الفحص جدًا. وتوجد شبكات دولية رسمية تجمع البنكرياسات من متبرعين متوفَّين. وقد كان هؤلاء مصابين بالسكري من النوع الأول أو كانت لديهم أجسام مضادة ذاتية فحسب، دون أن يكون المرض قد ظهر بعد (المرحلتان 1 و2). ثم توزّع الشبكات النسيج مجانًا على الباحثين في العالم كله [6]. وثمة مجموعة تاريخية تحفظ كذلك نسيجًا مأخوذًا خاصةً من أطفال توفوا قريبًا من لحظة التشخيص.

وقد كشفت مجموعات الأنسجة هذه أن التهاب الجُزر حقيقي، وخافت، وموزَّع على هيئة رقع كثيرة غير منتظمة في البنكرياس كله. وأمكن أن يُلاحَظ مباشرةً أن فقدان خلايا بيتا فصيصي، وأن الجزر المفرَّغة تتعايش مع جزر مليئة بالأنسولين، وأن الهجوم يستهدف خاصةً الجزر التي لا تزال تحوي أنسولينًا [6]. غير أنه تجدر ملاحظة أن العينات المدروسة على المستوى الدولي تأتي من عدد صغير نسبيًا من المتبرعين.

الدراسة المرجعية برنامج بحثي من النرويج (DiViD). فقد أخذ الفريق شُدفًا صغيرة من ذيل البنكرياس من بضعة بالغين شباب، بعد بضعة أسابيع فقط من تشخيص السكري من النوع الأول. وكان ثمة اشتباه بأن النسيج المأخوذ من متبرعين متوفَّين، بعد ساعات من الوفاة، لا يعكس العضو الحي عكسًا أمينًا. فقدّمت هذه الخزعات إذن صورة فريدة للبنكرياس الحي، عند بداية المرض تمامًا [7].

وأكدت الدراسة استيفاء معايير التهاب الجُزر لدى المرضى جميعًا، وكانت الخلايا المرتشحة في معظمها لمفاويات تائية واقعة حول الجزر (التهاب حول الجُزر). وكان لا يزال حاضرًا احتياطي مهم من الجزر المليئة بالأنسولين، بعضها طبيعي تمامًا وقادر على إفراز الأنسولين [7]. غير أن البرنامج أظهر المخاطر أيضًا: فقد أُوقف بسبب مضاعفات خطيرة، هي النزف وتسرب العصارة البنكرياسية. ولهذا لا يمكن أن تصير خزعات كهذه إجراءً معتادًا.

لا. فالعمر الذي يظهر فيه المرض يؤثر تأثيرًا قويًا في شكل التهاب الجُزر، وثمة نمطان عمومًا. فلدى الأطفال المشخَّصين قبل نحو السابعة، يكون التهاب الجُزر أشد عدوانيةً ويصيب نسبة أكبر من الجزر. وهو غني باللمفاويات البائية ويرتبط بفقدان سريع، شبه كامل، لخلايا بيتا. أما لدى المشخَّصين في سن 13 سنة أو بعدها، فالتهاب الجُزر أهدأ، ويحوي لمفاويات بائية قليلة، ويترك سليمةً جزرًا مليئة بالأنسولين أكثر بكثير [8]. أما المشخَّصون بين 7 و12 سنة فقد تكون لديهم سمات أيٍّ من النمطين.

ومن النتائج العملية المهمة أن المرضى ذوي البداية في أعمار أكبر يحتفظون عند التشخيص بجزء مهم من الجزر المنتِجة للأنسولين. فالمهم لديهم إذن هو قصور الوظيفة أكثر من الفقدان المطلق لخلايا بيتا [8]. ولهذا الفرق تبعات على العلاج، لأن العلاجات التي تستهدف اللمفاويات البائية قد تعمل عملًا مختلفًا في المجموعتين. والملاحظات من فئة الأطفال تُظهر في الواقع الصلة نفسها بالعمر. فالعمر الأصغر عند البداية يرتبط بشكل أشد من المرض وبالتهاب بنكرياسي أوضح [9].

نعم. فالتهاب الجُزر أشد ما يكون وأكثر ما يكون تواترًا قرب التشخيص، وخاصةً لدى الصغار. غير أنه صار واضحًا اليوم أن الهجوم المناعي الذاتي مزمن وقد يستمر، بشدة منخفضة، سنوات. وقد وُجد في نسيج المتبرعين التهاب جُزر وجزر ناجية مليئة بالأنسولين بعد سنوات كثيرة من التشخيص. ووجود خلايا بيتا مع التهاب الجُزر بعد بضع سنوات من البداية يبيّن أن المناعة الذاتية للجزر تستمر طويلًا في الفترة التالية للتشخيص [5].

وهذا الاستمرار يغيّر طريقة فهمنا للسكري من النوع الأول: فالأمر ليس حدثًا تدميريًا واحدًا ينتهي عند التشخيص، بل عملية مستمرة ودينامية. وما دامت هناك جزر تحوي أنسولينًا، تبقى أهدافًا ممكنة، فيستمر الهجوم المناعي، وإن بشدة صغيرة جدًا [4]. غير أن هذه الصفة المزمنة مشجّعة، لأنها تعني أنه قد توجد نافذة ممتدة يمكن فيها حماية خلايا بيتا الناجية أو إنقاذها بعلاج.

نعم على نحو لافت. فثمة دراسة مخصصة للأشخاص الذين يعيشون بسكري معتمد على الأنسولين منذ 50 سنة أو أكثر (Joslin Medalist Study). وقد أظهرت أن جزءًا كبيرًا منهم لا يزال ينتج كمية قابلة للكشف من الببتيد C. وهذا هو الجزيء الذي يُحرَّر مع الأنسولين، فهو دليل على أن الجسم لا يزال يصنع قليلًا جدًا من أنسولينه هو. وبعض هؤلاء الأشخاص يستجيبون فعلًا لوجبة بارتفاع في الببتيد C. وهكذا انقلبت القناعة بأن خلايا بيتا تُدمَّر تدميرًا كاملًا ومنتظمًا [10].

وقد أكد فحص البنكرياس لدى هؤلاء الأشخاص الملاحظة على مستوى النسيج كذلك: فكل البنكرياسات المفحوصة كانت تحتفظ بخلايا بيتا منتِجة للأنسولين، منفردة أو في مجموعات صغيرة [10] [11]. وأظهرت بعض الخلايا علامات موت خلوي وعلامات انقسام في آن. ويوحي ذلك بتوازن مستمر بين اختفاء خلايا بيتا وتجددها، حتى بعد عقود من المرض. والتضمين عميق. فبضع خلايا بيتا فحسب قد تنجو وتتجدد عشرات السنين. وإن كان الأمر كذلك، فاستراتيجيات حمايتها أو إكثارها قد تكون مفيدة حتى لدى ذوي السكري القديم.

توجد ثلاثة أسباب متينة. أولها أن البنكرياس عضو خطر أخذ الخزعة منه، لأنه مليء بالإنزيمات الهاضمة. فالشق يخاطر بتسرب العصارة البنكرياسية، مع التهاب البنكرياس ونزف كبير. وثانيها أن لالتهاب الجُزر توزعًا فصيصيًا على هيئة رقع. فالعينة الصغيرة قد تصادف بسهولة منطقة غير مصابة وتعطي عندها نتيجة سلبية كاذبة. فتبقى خزعة واحدة غير حاسمة.

وثالثها أن الخزعة ببساطة عديمة الفائدة للتشخيص. فالسكري من النوع الأول يُشخَّص سريريًا ويُؤكَّد بتحاليل الدم، كالأجسام المضادة الذاتية وقياس الببتيد C. والإرشادات الحالية تبني التشخيص وتحديد المرحلة على العلامات السريرية، وعلى سكر الدم والسكر التراكمي، وعلى الأجسام المضادة الذاتية، ولا تبنيها أبدًا على فحص النسيج البنكرياسي [12]. وسيكون غير مبرَّر أن تُخضِع مريضًا لإجراء جراحي محفوف بالمخاطر لتأكيد شيء أجاب عنه تحليل دم بالفعل. ولذا تبقى الخزعة محصورة في البحث.