Proses autoimun dan kerusakan sel beta

Sistem imun Anda mengenali dan menyerang benda asing seperti virus dan bakteri, tetapi membiarkan sel tubuh Anda sendiri tidak tersentuh. Kemampuan membedakan antara apa yang menjadi milik tubuh sendiri dan apa yang asing disebut toleransi terhadap diri sendiri. Penyakit autoimun muncul ketika mekanisme ini rusak dan sistem imun keliru menyerang sel serta jaringan tubuh yang sehat, sehingga menimbulkan peradangan dan kerusakan [1].

Penyakit autoimun banyak dijumpai di seluruh dunia dan mencakup gangguan seperti artritis reumatoid (serangan pada sendi), tiroiditis Hashimoto dan penyakit Graves (kelenjar tiroid), lupus, sklerosis multipel, serta penyakit seliak. Diabetes tipe 1 adalah penyakit autoimun yang serangannya diarahkan secara khusus terhadap sel beta di pankreas, yaitu sel yang menghasilkan insulin [1]. Jika Anda mengidap diabetes tipe 1, risiko Anda untuk mengalami penyakit autoimun lain jauh lebih besar. Contohnya adalah tiroiditis kronis atau penyakit seliak. Karena itu dokter dapat menganjurkan pemeriksaan berkala untuk gangguan-gangguan tersebut [2].

Pankreas mengandung kelompok-kelompok kecil sel penghasil hormon yang disebut pulau Langerhans, dan di dalam setiap pulau terdapat sel beta yang membuat insulin. Pada diabetes tipe 1, sel-sel sistem imun menyusup ke dalam pulau-pulau tersebut melalui proses yang disebut insulitis, yaitu peradangan pulau Langerhans [3]. Sel imun mengepung sel beta dan menghancurkannya sedikit demi sedikit, sementara jenis sel lain di dalam pulau sebagian besar tetap utuh. Kerusakan yang selektif ini perlahan-lahan menurunkan kemampuan Anda menghasilkan insulin.

Kerusakan berlangsung melalui beberapa jalur sekaligus. Limfosit T sitotoksik (CD8+, sesuai penanda di permukaannya) bersentuhan langsung dengan sel beta dan melepaskan molekul beracun yang memaksa sel itu mati [4]. Sejalan dengan itu, molekul peradangan yang disebut sitokin dilepaskan selama insulitis. Sitokin menciptakan lingkungan setempat yang tidak bersahabat sehingga menekan sel beta. Sel yang tidak bersentuhan langsung dengan sel imun pun dapat ikut terkena. Seiring bertambahnya kerusakan, produksi insulin menurun, dan ketika sebagian besar sel beta sudah hilang, gula darah mulai naik dan gejala pun muncul.

Serangan ini dipimpin oleh sistem imun adaptif. Limfosit T penolong (CD4+) berperan sebagai koordinator yang mengarahkan dan memperkuat respons imun. Limfosit T sitotoksik (CD8+) adalah pembunuh langsung utama sel beta [4]. Sel pembantu sistem imun (sel dendritik dan makrofag) mengambil sebagian protein dari sel beta lalu menunjukkannya kepada limfosit T (karena itu disebut sel penyaji antigen), sehingga limfosit T menjadi aktif. Selain sebagai penyaji, makrofag juga berperan memelihara peradangan di dalam pulau. Limfosit B berperan lebih kecil dalam kerusakan itu sendiri, tetapi ikut serta dalam proses melalui pembentukan autoantibodi, yang justru tidak menghancurkan sel beta.

Peran sentral juga dipegang oleh sistem HLA (antigen leukosit manusia), yaitu wadah universal untuk menyajikan potongan protein kepada limfosit T. Varian gen HLA tertentu menyajikan protein sel beta dengan cara yang lebih mudah memicu autoimunitas [5]. Autoantibodi yang diukur oleh dokter diarahkan terhadap empat sasaran utama di dalam sel beta, seperti yang ditunjukkan gambar di bawah:

• insulin (IAA);
• dekarboksilase asam glutamat (GAD65);
• antigen 2 terkait insulinoma (IA-2);
• transporter seng 8 (ZnT8) [3].

Autoantibodi ini merupakan penanda penyakit yang sangat berguna, tetapi kerusakan sel beta yang sebenarnya dikerjakan oleh limfosit T sitotoksik (CD8+), bukan oleh autoantibodi.

Diabetes tipe 1 mempunyai fase sunyi tanpa gejala (praklinis) yang dapat berlangsung dari beberapa bulan sampai bertahun-tahun sebelum gejala muncul. Masa ini terbagi menjadi dua stadium praklinis [6]. Stadium 1 berarti terdapat dua atau lebih autoantibodi, dengan gula darah normal dan tanpa gejala. Stadium 2 berarti autoantibodi menetap sementara gula darah menjadi tidak normal (disglikemia, yaitu nilai di atas normal tetapi masih di bawah ambang diabetes), dan gejala tetap belum ada. Stadium 3 adalah awitan klinis, dengan gula darah tinggi dan gejala klasik seperti rasa haus berlebihan, sering buang air kecil, penurunan berat badan, dan rasa lelah. Proses autoimun biasanya bermula sejak awal kehidupan.

Kecepatan perkembangannya sangat berbeda dari satu orang ke orang lain, dari beberapa bulan sampai lebih dari satu dasawarsa. Hal penting yang perlu dipahami adalah bahwa sejak stadium 1 penyakit ini sudah ada, walaupun gula darah masih normal dan tidak ada satu pun gejala. Inilah bentuk penyakit yang belum bergejala, bukan sekadar risiko [6]. Perkembangan menuju diabetes tipe 1 yang bergejala sangat mungkin terjadi dalam jangka panjang, tetapi selang waktu sampai munculnya hiperglikemia dapat berupa bulan, tahun, bahkan puluhan tahun. Penahapan inilah yang menjadi dasar program skrining di beberapa negara, seperti TrialNet dan T1Detect di Amerika Serikat atau Fr1da dan GPPAD di Eropa, yang berupaya menemukan penyakit ini sebelum muncul keadaan darurat yang berbahaya (ketoasidosis diabetik). Jika Anda mempunyai kerabat derajat pertama (orang tua, saudara kandung, atau anak) dengan diabetes tipe 1, pemeriksaan autoantibodi sebaiknya Anda bicarakan dengan dokter ahli diabetes.

Diabetes tipe 1 muncul dari perpaduan antara kecenderungan genetik dan sejumlah faktor lingkungan. Sumbangan genetik terbesar datang dari kawasan HLA, tempat kombinasi gen tertentu meningkatkan risiko secara nyata, sedangkan kombinasi lain justru bersifat melindungi [5]. Meskipun begitu, gen saja tidak cukup. Sebagian besar orang yang membawa gen risiko tidak pernah mengalami penyakit ini. Pada kembar identik, ketika salah satunya mengidap diabetes tipe 1, yang lain hanya mengalaminya pada sekitar separuh kasus. Kenyataan ini menunjukkan bahwa lingkungan berperan menentukan dalam munculnya penyakit.

Tersangka utama di antara faktor lingkungan adalah infeksi virus, terutama virus tertentu yang dapat menginfeksi sel beta [7]. Salah satu jalan yang memungkinkan virus memulai serangan adalah mimikri molekuler, yaitu kemiripan antara protein virus dan protein sel beta [8]. Peran flora usus (bakteri di dalam usus) dan pola makan pada tahun-tahun pertama kehidupan juga masih diperbincangkan [9]. Faktor pemicu yang tepat tidak dapat ditentukan, dan penyakit ini tidak disebabkan oleh sesuatu yang Anda atau orang tua Anda lakukan. Tidak ada kesalahan siapa pun di sini, melainkan sebuah proses rumit yang masih terus diteliti.

Ya. Pada saat diagnosis ditegakkan, serangan imun sudah menghancurkan sebagian besar sel beta, tetapi biasanya masih ada sel yang berfungsi. Dokter menilai sisa fungsi itu dengan mengukur peptida C, molekul yang dilepaskan dalam jumlah setara dengan insulin [10]. Justru karena sebagian sel beta bertahan, tidak lama setelah pengobatan insulin dimulai banyak pasien melewati fase sementara yang disebut "bulan madu" (remisi parsial) [11]. Pada masa itu sel beta yang tersisa memulihkan sebagian fungsinya, gula darah menjadi mudah dikendalikan, dan kebutuhan insulin dari luar menurun sangat banyak.

Masa ini bersifat sementara, sebab proses autoimun sesungguhnya belum berhenti. Pada bulan-bulan dan tahun-tahun berikutnya, sistem imun terus menghancurkan sel beta yang tersisa, dan peptida C pun menurun. Pada akhirnya kebutuhan insulin naik kembali (remisi berakhir). Mempertahankan fungsi sel beta, sekecil apa pun, tetap berharga. Hal itu berkaitan dengan kendali gula darah yang lebih baik, lebih sedikit penurunan gula darah yang berbahaya, dan risiko komplikasi jangka panjang yang lebih kecil [12]. Karena itu, melindungi sel beta menjadi salah satu tujuan penting penelitian saat ini.

Kecepatan hilangnya sel beta sangat beragam, dan faktor utamanya adalah usia. Anak kecil biasanya mengalami perjalanan yang paling cepat, dengan insulitis yang lebih agresif dan kehilangan sel beta yang lebih cepat pula. Orang dewasa sering berkembang jauh lebih lambat. Jumlah dan jenis autoantibodi juga berpengaruh. Semakin banyak autoantibodi, semakin besar kecenderungan perjalanan penyakit berlangsung cepat. Kehadiran hanya satu jenis autoantibodi dapat menandakan perjalanan yang lebih lambat, bahkan mungkin hilangnya autoantibodi itu pada pemeriksaan ulang [6].

Latar belakang genetik dan saat dalam kehidupan ketika autoimunitas bermula juga memengaruhi iramanya. Contoh paling jelas dari perjalanan yang lambat adalah LADA (diabetes autoimun laten pada orang dewasa), bentuk autoimun berjalan lambat yang muncul pada usia dewasa [13]. LADA pada awalnya sering dikira diabetes tipe 2, tetapi pada akhirnya berujung pada ketergantungan terhadap insulin.

Serangan autoimun ini sangat selektif terhadap sel beta. Sel penghasil hormon lain di pulau Langerhans, seperti sel alfa (menghasilkan glukagon) dan sel delta (menghasilkan somatostatin), tidak dihancurkan dan bertahan dalam jumlah yang hampir normal [3]. Penelitian pada pankreas yang berasal dari donor memperlihatkan pola kehilangan yang selektif ini secara langsung. Namun bertahan hidup tidak berarti berfungsi normal. Walaupun sel alfa tetap ada, fungsinya terganggu, dan pelepasan glukagon tidak lagi diatur dengan benar oleh kadar gula darah [14].

Glukagon yang berlebihan pada saat yang tidak tepat dapat memperberat hiperglikemia. Sebaliknya, respons sekresi glukagon yang kurang memadai saat hipoglikemia menghilangkan jaring pengaman yang penting dan meningkatkan risiko hipoglikemia berat, yaitu penurunan gula darah yang membuat Anda membutuhkan bantuan orang lain. Gangguan pengaturan ini terutama timbul akibat hilangnya sinyal normal dari sel beta di sekitarnya. Jadi bukan karena sel alfa dihancurkan secara langsung oleh sistem imun.

Belum, di luar uji klinis. Selama puluhan tahun para peneliti berusaha melampaui sekadar penggantian insulin melalui suntikan dari luar (atau pompa). Mereka ingin mengembangkan pengobatan yang mengubah perjalanan penyakit, yaitu memperlambat atau bahkan menghentikan serangan autoimun. Contoh acuannya adalah teplizumab, sebuah antibodi monoklonal anti-CD3 (protein buatan laboratorium yang menempel pada penanda di permukaan limfosit T) dan satu-satunya pengobatan jenis ini yang sejauh ini disetujui di Amerika Serikat untuk diabetes tipe 1 [15]. Obat ini bekerja dengan menenangkan limfosit T autoreaktif yang menyerang sel beta. Pada orang yang berada di stadium 2, obat ini dapat menunda munculnya penyakit klinis (stadium 3) sekitar dua tahun. Namun ketersediaannya sangat berbeda dari satu negara ke negara lain.

Penting dipahami bahwa pengobatan ini menunda penyakit, tetapi tidak menghentikan dan tidak menyembuhkannya, dan tidak semua orang memberi respons. Penekanan sistem imun yang lebih kuat (imunosupresi) membawa risiko serius, misalnya infeksi. Pengobatan yang menyembuhkan belum ada, sebab kita belum mampu melatih ulang sistem imun agar menoleransi sel beta, dan belum mampu pula memulihkan massa sel beta yang telah hilang. Arah penelitian saat ini mencakup kombinasi imunoterapi, pendekatan yang menumbuhkan toleransi, dan penggantian sel beta dengan sel penghasil insulin yang diperoleh dari sel punca [16]. Banyak di antara jalur penelitian tersebut sudah berada dalam uji klinis tahap lanjut.

Transplantasi pulau Langerhans (atau pankreas) dapat memulihkan produksi insulin. Akan tetapi sel beta yang dicangkokkan kepada orang dengan diabetes tipe 1 menghadapi dua ancaman imun yang berbeda. Ancaman pertama adalah penolakan cangkok: sistem imun penerima menyerang jaringan donor semata-mata karena jaringan itu asing secara genetik. Ancaman kedua, yang khas pada penyakit autoimun, adalah kekambuhan autoimun, yaitu bangkitnya kembali penyakit yang semula. Respons imun yang sama, yang dahulu diarahkan terhadap sel beta sendiri, kini menyerang sel-sel yang baru itu justru karena sel-sel tersebut adalah sel beta [17].

Alasan utama penyakit ini muncul kembali adalah memori imunologis. Limfosit T autoreaktif yang terbentuk selama penyakit awal bertahan bertahun-tahun, bahkan berpuluh tahun, dalam keadaan tidur. Sel-sel itu aktif kembali ketika antigen dari sel beta muncul lagi [17]. Pengobatan antipenolakan yang biasa dirancang terutama untuk mengendalikan kekebalan terhadap jaringan asing yang diterima (aloimunitas) dan tidak selalu menekan sel memori yang sudah terlatih tersebut. Ancaman ganda ini — aloimunitas dan autoimunitas — merupakan alasan utama mengapa transplantasi pulau Langerhans gagal seiring waktu. Hal itu juga menjelaskan mengapa sekadar mengganti sel beta sebenarnya bukanlah pengobatan yang menyembuhkan penyakit ini secara tuntas.