La diffusione della risposta autoimmune nel diabete di tipo 1

La diversificazione della risposta autoimmune è nota nella letteratura medica internazionale come “epitope spreading”. Il sistema immunitario comincia riconoscendo un solo frammento della cellula beta, poi estende gradualmente l'attacco. Prima l'attacco copre anche altre porzioni della stessa proteina inizialmente riconosciuta come nemica (diffusione intramolecolare), poi coinvolge proteine nuove e completamente diverse (diffusione intermolecolare). Questo spiega perché, dopo mesi o anni, nel sangue si possano rilevare diversi autoanticorpi, aggiuntisi a poco a poco [1].

Questo processo non è una semplice coincidenza, ma la conseguenza diretta della distruzione continua delle cellule beta. Quando le cellule muoiono, liberano proteine intracellulari che normalmente non entrano in contatto con il sistema immunitario. Queste proteine “nascoste” irritano molto il sistema immunitario e diventano nuovi bersagli, amplificando la risposta autoimmune. La presenza di più autoanticorpi indica un processo autoimmune più maturo e più avanzato, non solo una coincidenza di test positivi [2].

Il numero di autoanticorpi aumenta col tempo perché la distruzione delle cellule beta è un processo lento e progressivo. A ogni tappa il sistema immunitario incontra nuovi antigeni liberati dalle cellule colpite. In più, lo stress cellulare produce modificazioni chimiche delle proteine, che possono finire per apparire molto diverse dal loro stato iniziale e irritare il sistema immunitario (neo-antigeni). Il sistema immunitario le tratta allora come bersagli estranei e comincia a produrre sempre più autoanticorpi contro di esse [2].

Questo meccanismo spiega perché un primo test possa individuare un solo autoanticorpo, mentre i test ripetuti a 6, 12 o 24 mesi ne individuano uno o due in più. Una volta avviato, il processo si autoalimenta: più le cellule beta sono colpite, più antigeni (strutture riconosciute dal sistema immunitario) diventano visibili, e il repertorio autoimmune si allarga. È per questo che le linee guida internazionali raccomandano una rivalutazione periodica degli autoanticorpi [3].

Gli studi internazionali di coorte, come TEDDY, BABYDIAB, DAISY e DIPP, hanno descritto un ordine tipico di comparsa. Non si ritrova in tutti, ma ricorre abbastanza spesso da essere utile nella pratica. La sieroconversione, cioè la prima comparsa di un autoanticorpo, è rara sotto i 6 mesi di età. Nei bambini ad alto rischio genetico il primo anticorpo compare di solito già a un anno. Nel bambino piccolo il primo a comparire è di regola quello anti-insulina (IAA). Negli adolescenti e nei giovani adulti il più frequente è il GADA (autoanticorpi contro la decarbossilasi dell'acido glutammico, GAD65) [4].

Gli autoanticorpi anti-tirosina fosfatasi (IA-2A) e anti-trasportatore dello zinco 8 (ZnT8A) compaiono di solito quando esiste già un altro autoanticorpo (raramente compaiono da soli). Tendono ad aggiungersi in fasi più tardive, segnalando un processo autoimmune avanzato e un esordio clinico vicino, soprattutto nel caso dello IA-2A. L'intervallo medio tra il primo e il secondo autoanticorpo è in genere breve, qualche mese, dopo di che la diversificazione rallenta (il terzo compare solo con difficoltà) [4].

Nel bambino piccolo gli anticorpi anti-insulina (IAA) compaiono spesso per primi per una particolare combinazione di fattori immunologici e genetici. I bambini che ereditano l'aplotipo HLA-DR4-DQ8 hanno un rischio aumentato di sviluppare lo IAA come primo autoanticorpo. Questo sottotipo genetico rende più facile presentare ai linfociti T autoreattivi i frammenti derivati dalla proinsulina. In pratica la “piattaforma” HLA (antigene leucocitario umano) mostra al sistema immunitario frammenti di (pro)insulina, e la risposta immunitaria si concentra poi proprio sull'insulina [5].

Oltre alla genetica, il sistema immunitario del bambino piccolo è ancora in via di sviluppo e sta imparando a distinguere il “sé” dal “non sé”. L'insulina è prodotta attivamente dalle cellule beta, ed esporre il sistema immunitario a frammenti di questa proteina in un contesto immunologico vulnerabile può innescare una risposta autoimmune specifica. Per questo una comparsa molto precoce degli autoanticorpi (sotto i 3 anni) è correlata a un rischio più alto. Anche la progressione verso il diabete di tipo 1 clinico (stadio 3) è più rapida [5].

Negli adolescenti e negli adulti il GADA compare più spesso per primo perché è influenzato da un contesto genetico e immunologico diverso. L'aplotipo HLA-DR3-DQ2 si associa preferenzialmente a un profilo autoimmune dominato dagli autoanticorpi anti-GAD65 (GADA). Il GAD65 è la forma da 65 kDa (kilodalton, unità che indica il “peso” della molecola) della decarbossilasi del glutammato. L'enzima è espresso sia nelle cellule beta del pancreas sia in alcuni neuroni del cervello. Questa variante genetica favorisce la presentazione preferenziale ai linfociti T dei frammenti derivati dal GAD65 [6].

Il GADA è il meno specifico degli autoanticorpi insulari (quelli diretti contro le isole pancreatiche, dove si trovano le cellule beta), essendo associato anche ad altre malattie autoimmuni, come la tiroidite autoimmune o la celiachia. La velocità di progressione della risposta autoimmune contro le cellule beta negli adulti è di solito più lenta e meno aggressiva che nel bambino piccolo. Il GADA può persistere come unico autoanticorpo per anni, e la progressione verso il diabete di tipo 1 clinico (stadio 3) può estendersi su decenni. Questo decorso lento spiega il diabete autoimmune latente dell'adulto (LADA), in cui il GADA è spesso l'unico marcatore positivo.

Il numero di autoanticorpi positivi contemporaneamente ha un significato prognostico molto chiaro. Un solo autoanticorpo positivo rappresenta un gruppo eterogeneo, che comprende sia persone la cui autoimmunità progredirà sia persone con autoimmunità transitoria, che non svilupperanno mai il diabete di tipo 1. La presenza di due o più autoanticorpi confermati definisce gli stadi preclinici 1 (con glicemia normale) e 2 (con prediabete) del diabete di tipo 1. Tre autoanticorpi positivi insieme significano un processo autoimmune maturo, con progressione più rapida verso lo stadio 3 [7].

Una sfumatura importante è che la presenza isolata di IA-2A (anticorpi anti-tirosina fosfatasi) è oggi considerata un rischio equivalente alla presenza di 2 o più autoanticorpi. Questo riflette il fatto che lo IA-2A compare di solito tardi nella cascata autoimmune e segnala una distruzione avanzata delle cellule beta. In generale, la progressione dallo stadio 1 allo stadio 3 è stimata intorno al 30% a 5 anni e all'85% a 15 anni [3].

La presenza di due o più autoanticorpi confermati predice il diabete di tipo 1 con notevole accuratezza (circa l'85% di rischio a 15 anni). Segna il passaggio da un'autoimmunità potenzialmente reversibile (un solo autoanticorpo) a una malattia autoimmune consolidata. Il rischio di progressione al diabete di tipo 1 in stadio 3 in presenza di due autoanticorpi si avvicina al 100%, ma solo nell'arco di tutta la vita: oltre all'85% circa osservato a 15 anni, nelle persone restanti l'esordio può arrivare solo decenni dopo. Questa curva di rischio rende il numero di autoanticorpi il più potente predittore di diabete di tipo 1 disponibile nella pratica clinica [8].

Il salto da 1 a 2 o più autoanticorpi è la transizione prognostica più importante nel diabete di tipo 1 preclinico. Riflette la diversificazione della risposta autoimmune e una successiva perdita progressiva di massa beta-cellulare. Proprio per questo le persone con due o più autoanticorpi vanno seguite da vicino. Per loro esistono anche terapie che possono ritardare la progressione, come il teplizumab, un anticorpo monoclonale somministrato per infusione e approvato per persone di almeno 8 anni che si trovano in stadio 2 (due o più autoanticorpi e prediabete). L'accesso al farmaco varia però molto da Paese a Paese. Individuarle presto riduce anche il rischio di chetoacidosi diabetica al momento della diagnosi clinica di diabete di tipo 1 (stadio 3) [8].

Sì, è del tutto possibile restare per anni con un solo autoanticorpo positivo, senza progredire verso il diabete di tipo 1 clinico. Questo scenario è più frequente nei bambini più grandi, negli adolescenti e soprattutto negli adulti. Tra i fattori che predicono un rischio minore ci sono un'età più avanzata alla sieroconversione, un titolo basso e uno sfondo HLA neutro [9].

Proprio perché la situazione è eterogenea, si raccomanda una rivalutazione periodica, a intervalli da 6 mesi a 3 anni, secondo l'età e il tipo di autoanticorpo. L'eccezione importante è lo IA-2A che, anche da solo, è oggi considerato equivalente al rischio portato da due autoanticorpi. Seguire da vicino chi ha un'autoimmunità stabile dà tempo per l'educazione e per prevenire complicanze gravi all'esordio [3].

Sì, gli autoanticorpi possono scomparire dopo essere comparsi. Questo fenomeno si chiama sieroreversione e si incontra soprattutto nelle persone con un solo autoanticorpo, con titolo basso e con un'età più avanzata alla sieroconversione. La maggior parte delle sieroreversioni avviene nei primi due anni dopo la prima comparsa di un autoanticorpo (la sieroconversione). Al contrario, la scomparsa degli autoanticorpi nelle persone che ne hanno due o più è molto rara. Una volta raggiunto lo stadio preclinico 1, il processo autoimmune è in genere irreversibile [10].

La sieroreversione riduce, ma non azzera, il rischio di diabete di tipo 1. Chi ha avuto autoanticorpi positivi resta con un rischio un po' più alto di chi non ne ha mai avuti. Un test negativo dopo uno precedentemente positivo è ovviamente una buona notizia, ma non una garanzia. Il monitoraggio continua a essere necessario, e un'autoimmunità confermata va considerata un motivo di sorveglianza a lungo termine [10].