Gli autoanticorpi specifici del diabete di tipo 1

Un autoanticorpo è una proteina di tipo immunoglobulina, che il tuo sistema immunitario (i linfociti B) produce come arma molecolare contro gli aggressori. La differenza essenziale rispetto a un anticorpo normale sta nel bersaglio. Di regola gli anticorpi riconoscono agenti estranei, come batteri o virus. Un autoanticorpo, invece, attacca una struttura del tuo stesso corpo: una proteina, un enzima, un recettore o un componente di una cellula. Questa confusione tra ciò che è proprio e ciò che è estraneo è la causa delle malattie autoimmuni [1].

In pratica gli autoanticorpi ti sono utili soprattutto come marcatori di malattia. Se compaiono nel tuo sangue, significa che il sistema immunitario ha avviato una reazione diretta contro un tuo tessuto. Nel diabete di tipo 1 gli autoanticorpi non sono responsabili della distruzione delle cellule beta del pancreas, che è opera dei linfociti T citotossici (quelli che uccidono direttamente), sostenuti dai linfociti T helper, dai macrofagi e dalle cellule dendritiche. La presenza di autoanticorpi segnala che il processo autoimmune esiste. Permette inoltre di diagnosticare il diabete di tipo 1 anche prima che la glicemia salga sopra i valori normali [1].

Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune. Il tuo sistema immunitario identifica per errore le cellule beta del pancreas (quelle che producono insulina) come una minaccia e avvia una battaglia contro di loro [1]. Gli autoanticorpi compaiono perché i linfociti B (cellule del sistema immunitario) si attivano e cominciano a produrre anticorpi contro strutture delle cellule beta o perfino contro l'insulina stessa. La causa esatta di questa reazione sbagliata non è del tutto chiarita. Si presume che esista una combinazione tra una predisposizione genetica (soprattutto il sistema HLA, antigene leucocitario umano) e alcuni fattori ambientali scatenanti. Tra questi ci sono le infezioni virali, le alterazioni del microbiota intestinale o altre influenze ancora poco conosciute.

La comparsa degli autoanticorpi non è un evento improvviso. Possono comparire diversi mesi o anni prima che tu manifesti clinicamente il diabete di tipo 1. Il tipo e l'ordine di comparsa variano molto da una persona all'altra [2]. Questo lungo intervallo tra l'inizio dell'autoimmunità e la comparsa dell'iperglicemia spiega perché il diabete di tipo 1 ha stadi preclinici. Se sei ad alto rischio, il dosaggio degli autoanticorpi può individuare la malattia mentre le cellule beta funzionano ancora quasi normalmente.

I quattro autoanticorpi riconosciuti a livello internazionale come marcatori standardizzati del diabete di tipo 1 sono:

• gli anticorpi anti-insulina (IAA);
• gli anticorpi anti-decarbossilasi dell'acido glutammico (GADA) — diretti soprattutto contro l'isoforma GAD65 (una delle due varianti dell'enzima);
• gli anticorpi anti-tirosina fosfatasi (IA-2A o anti-antigene insulare 2);
• gli anticorpi anti-trasportatore dello zinco 8 (ZnT8A) [3].

È il pannello anticorpale raccomandato sia per lo screening presintomatico nelle persone ad alto rischio sia per classificare il diabete negli adulti, quando si sospetta un diabete autoimmune [4] [5].

Ciascuno dei quattro autoanticorpi riconosce un bersaglio diverso nelle cellule beta del pancreas, il che rende il pannello complementare. Se un anticorpo risulta negativo, la positività degli altri può compensare nello stabilire la presenza di autoimmunità. Tra tutti, il GADA è il più frequente negli adulti, mentre lo IAA compare per primo nei bambini piccoli. Lo IA-2A segnala un rischio aumentato di progressione rapida verso l'iperglicemia, e lo ZnT8A è utile soprattutto quando gli altri tre anticorpi sono assenti [6]. Quando indaghi la natura autoimmune del diabete, valutare tutti e quattro gli autoanticorpi insieme ti dà la massima probabilità di confermare la diagnosi.

Gli anticorpi GADA sono autoanticorpi diretti contro l'enzima chiamato decarbossilasi dell'acido glutammico, che esiste in due forme principali, GAD65 e GAD67. I test clinici usati nella pratica rilevano soprattutto gli anticorpi anti-GAD65 [3]. Questo enzima si trova nelle cellule beta del pancreas, ma anche nei neuroni che producono il neurotrasmettitore GABA. Per questo il livello di GADA può risultare elevato anche in alcune rare malattie neurologiche: un dettaglio importante quando si interpreta il tuo risultato.

Nel diabete di tipo 1 il GADA è l'autoanticorpo più frequentemente individuato negli adulti e tende a persistere più a lungo nel sangue dopo la diagnosi [7]. Il GADA è l'autoanticorpo principale raccomandato negli adulti con sospetto diabete di tipo 1 ed è l'indagine di prima linea. Se hai già il diabete e scopri positivo solo il GADA, senza altri autoanticorpi, la progressione verso la dipendenza dall'insulina è di solito più lenta, ma il ritmo varia molto da persona a persona e il momento in cui si inizia l'insulina lo decide il tuo medico. Questo profilo è caratteristico della forma autoimmune di diabete di tipo 1 a esordio nell'adulto chiamata LADA (diabete autoimmune latente dell'adulto).

Gli anticorpi IA-2A sono diretti contro un enzima della classe delle tirosina fosfatasi (chiamato anche antigene insulare 2 o ICA512), situato sulla membrana dei granuli secretori delle cellule beta. I granuli secretori sono strutture interne alle cellule beta che immagazzinano l'insulina prima che venga rilasciata nel sangue. La distruzione delle cellule beta durante il processo autoimmune espone questa proteina al sistema immunitario, che reagisce producendo IA-2A [3].

Lo IA-2A ha un significato clinico particolare, perché indica un rischio indipendente e aumentato di progressione verso il diabete di tipo 1 sintomatico (stadio 3) [8]. Per questo le persone con IA-2A isolato vengono seguite come quelle che hanno più autoanticorpi presenti. Lo IA-2A è più frequente nei bambini e negli adolescenti che negli adulti. La sua combinazione con GADA, IAA o ZnT8A segnala un'autoimmunità avanzata e un'alta probabilità di evoluzione rapida verso l'iperglicemia clinicamente manifesta [9].

Gli anticorpi IAA sono autoanticorpi diretti contro l'insulina, l'ormone prodotto dalle cellule beta del pancreas. La loro particolarità è che il bersaglio è anche il prodotto finale delle cellule attaccate, il che rende lo IAA un marcatore diretto del riconoscimento autoimmune dell'insulina. Nel bambino piccolo con predisposizione genetica al diabete di tipo 1, lo IAA è di solito il primo autoanticorpo a comparire nel sangue. A volte è presente molti anni prima dell'esordio clinico della malattia [2].

Un punto pratico importante per te è che lo IAA non si può dosare in modo affidabile dopo l'inizio della terapia insulinica. La spiegazione è che il tuo corpo produce naturalmente anticorpi contro l'insulina esogena, e questi non si distinguono da quelli propriamente autoimmuni. Per questo il dosaggio dello IAA è utile solo prima di iniziare l'insulina, soprattutto nei bambini o nel contesto dello screening presintomatico del diabete di tipo 1 [3].

Gli anticorpi ZnT8A hanno come bersaglio una proteina chiamata trasportatore dello zinco 8, presente nella membrana dei granuli di insulina delle cellule beta. Questo trasportatore ha il compito di portare ioni zinco all'interno dei granuli, e lo zinco è essenziale per immagazzinare l'insulina in loco in una forma cristallizzata stabile. Gli anticorpi ZnT8A mostrano che il sistema immunitario ha riconosciuto questa proteina come bersaglio, non che il trasportatore sia difettoso [10].

Lo ZnT8A è l'ultimo arrivato dei quattro autoanticorpi standardizzati, descritto nel 2007. È clinicamente utile soprattutto come test complementare. Può capitare che il tuo diabete sembri di tipo 1, ma GADA, IA-2A e IAA risultino negativi. In questo caso la presenza di ZnT8A può confermare la natura autoimmune della malattia [6]. Includere lo ZnT8A nel pannello standard ha aumentato la sensibilità diagnostica (la quota di casi reali che i test individuano), riducendo il numero di casi etichettati erroneamente come diabete di tipo 1 idiopatico o come diabete di tipo 2 atipico.

Gli autoanticorpi specifici del diabete di tipo 1 hanno un'alta specificità (molto raramente risultano positivi in persone senza la malattia). Un risultato positivo confermato indica, nella stragrande maggioranza dei casi, un processo autoimmune diretto contro le cellule beta [6]. Più autoanticorpi sono positivi, maggiore è il valore diagnostico. Se hai due o più autoanticorpi presenti in modo persistente, la progressione verso il diabete di tipo 1 clinicamente manifesto è considerata quasi certa nel lungo periodo. Questo vale anche se al momento del test la glicemia è ancora normale [9].

D'altra parte la sensibilità di un singolo autoanticorpo è limitata, ed è per questo che si dosa sempre l'intero pannello standardizzato. Un singolo risultato positivo va confermato con un secondo test, idealmente in un laboratorio che partecipa al programma internazionale di standardizzazione del dosaggio degli autoanticorpi (Islet Autoantibody Standardization Program, IASP). Puoi chiedere al laboratorio se vi partecipa. Questa conferma serve perché una quota significativa di bambini con un solo autoanticorpo può tornare negativa ai controlli successivi [5]. Il ricontrollo evita sia la sottodiagnosi sia l'etichettatura errata come diabete di tipo 1 di una persona con un risultato falsamente positivo.

Sì. La presenza di un autoanticorpo pancreatico nel tuo sangue non equivale a una diagnosi di diabete di tipo 1 e non garantisce che la malattia comparirà. Una quota significativa di persone con un solo autoanticorpo positivo, soprattutto in età pediatrica, torna spontaneamente negativa ai controlli successivi, senza che il diabete compaia mai. Il tuo rischio di progressione dipende da vari fattori: il numero di autoanticorpi presenti, il loro titolo (la quantità), l'età in cui compaiono, il tipo di autoanticorpo e la predisposizione genetica [11].

Se hai in modo persistente due o più autoanticorpi, il tuo rischio di progressione verso il diabete di tipo 1 sintomatico è molto alto nel lungo periodo. L'intervallo fino alla comparsa dell'iperglicemia può però essere di mesi, anni o perfino decenni [9]. Questa fase di autoimmunità senza diabete clinicamente manifesto si chiama stadio 1 (con glicemia normale) o stadio 2 (con disglicemia, cioè valori sopra la norma ma sotto la soglia del diabete) del diabete di tipo 1. Permette una sorveglianza stretta, condotta insieme al tuo diabetologo. È lui a decidere che cosa monitorare (glicemia ed emoglobina glicata, cioè la glicemia media degli ultimi mesi) e a quali intervalli, ed è lui a interpretare per te i risultati. Questo follow-up ti aiuta a evitare l'esordio brusco con chetoacidosi diabetica quando l'iperglicemia finirà per comparire, come mostra la figura qui sotto [12].

Sì, è possibile. Una piccola quota di pazienti con diabete di tipo 1 non ha alcun autoanticorpo dosabile al momento della diagnosi [13]. Un test degli autoanticorpi negativo non esclude la diagnosi di diabete di tipo 1, a nessuna età. Il sospetto resta forte soprattutto se hai meno di 35 anni (la soglia d'età usata nelle linee guida per diagnosticare il diabete di tipo 1 nell'adulto) e se non hai caratteristiche cliniche di diabete di tipo 2 o di diabete monogenico (una forma rara causata da un singolo gene alterato) [14].

In questo caso il quadro clinico, la rapida progressione verso la dipendenza dall'insulina e il basso livello di peptide C (un marcatore dell'insulina prodotta dal tuo corpo) orientano la diagnosi verso il diabete di tipo 1 [5]. Alcuni di questi casi si potrebbero spiegare con i limiti tecnici dei test. Gli autoanticorpi possono essere presenti in concentrazioni troppo piccole, oppure diretti contro strutture (antigeni) non ancora incluse nel pannello standard. Questa categoria corrisponde alla forma chiamata diabete di tipo 1 idiopatico, in cui c'è insulinopenia permanente (il corpo non produce praticamente insulina) e tendenza alla chetoacidosi, ma senza prove di autoimmunità [15].

A volte. Il livello degli autoanticorpi può calare progressivamente dopo la diagnosi di diabete di tipo 1 in stadio 3, e alcuni possono diventare non dosabili ai controlli successivi. Il fenomeno si spiega con la deplezione dell'antigene. Man mano che le tue cellule beta vengono distrutte quasi del tutto, la fonte che stimola il sistema immunitario scompare e la produzione di autoanticorpi diminuisce [7]. I quattro autoanticorpi standardizzati si comportano però in modo diverso. Il GADA persiste più a lungo, a volte anni o decenni dopo la diagnosi, mentre IA-2A e ZnT8A calano più rapidamente.

Per gli anticorpi IAA la situazione è particolare. Dopo l'inizio della terapia insulinica il tuo corpo produce anticorpi contro l'insulina esogena. Questi non si distinguono da quelli autoimmuni originari, quindi il test non è più interpretabile. Questa dinamica spiega perché, se vuoi chiarire il tipo di diabete dopo diversi anni di terapia insulinica, il pannello degli autoanticorpi non dovrebbe includere lo IAA. In ogni caso un risultato negativo non esclude l'origine autoimmune della malattia.

Sì. La ricerca sull'autoimmunità nel diabete di tipo 1 ha individuato diversi autoanticorpi non ancora inclusi nel pannello standardizzato di routine, ma attivamente studiati. Tra questi ci sono gli anticorpi anti-tetraspanina 7 (TSPAN7), una proteina dei granuli delle cellule beta imparentata con l'antigene IA-2, e gli anticorpi anti-cromogranina A. Si studiano anche autoanticorpi diretti contro nuove strutture delle cellule beta. Queste strutture nascono da modificazioni che alcune proteine subiscono nel tempo (una specie di loro invecchiamento precoce) [10].

Questi marcatori aggiuntivi hanno due scopi. Il primo è individuare i casi in cui il diabete di tipo 1 c'è, ma i quattro autoanticorpi classici sono negativi (la forma apparentemente idiopatica). Il secondo è affinare la stima del rischio di progressione nelle persone con autoimmunità già confermata [15]. Per ora questi test restano a livello di ricerca. È probabile che nei prossimi anni l'elenco degli autoanticorpi di uso corrente si allarghi. Questo potrà offrirti una diagnosi più sicura e una migliore valutazione del rischio.