Autoprotutijela specifična za dijabetes tipa 1

Autoprotutijelo je bjelančevina iz skupine imunoglobulina, koju tvoj imunosni sustav (B-limfociti) stvara kao molekularno oružje protiv napadača. Bitna razlika u odnosu na obično protutijelo leži u meti. Uobičajeno protutijela prepoznaju strane uzročnike, poput bakterija ili virusa. Autoprotutijelo, međutim, napada strukturu tvog vlastitog tijela, primjerice bjelančevinu, enzim, receptor ili sastavnicu stanice. Ta zabuna između onoga što je vlastito i onoga što je strano uzrok je autoimunih bolesti [1].

U praksi su ti autoprotutijela korisna prije svega kao biljezi bolesti. Ako se pojave u tvojoj krvi, to znači da je imunosni sustav pokrenuo reakciju usmjerenu protiv jednog od tvojih vlastitih tkiva. Kod dijabetesa tipa 1 autoprotutijela nisu odgovorna za uništavanje beta-stanica gušterače, koje provode citotoksični T-limfociti (oni koji ubijaju izravno), uz potporu pomagačkih T-limfocita, makrofaga i dendritičkih stanica. Prisutnost autoprotutijela označava da autoimuni proces postoji. Omogućuje i da se dijabetes tipa 1 dijagnosticira još prije nego što glukoza u krvi poraste iznad normalnih vrijednosti [1].

Dijabetes tipa 1 autoimuna je bolest. Tvoj imunosni sustav pogrešno prepoznaje beta-stanice gušterače (one koje stvaraju inzulin) kao prijetnju i pokreće borbu protiv njih [1]. Autoprotutijela nastaju jer se B-limfociti (stanice imunosnog sustava) aktiviraju i počinju stvarati protutijela protiv struktura u beta-stanicama ili čak protiv samog inzulina. Točan uzrok te pogrešne reakcije nije posve razjašnjen. Pretpostavlja se spoj genetske sklonosti (osobito sustava HLA, humani leukocitni antigen) i određenih okolišnih okidača. Među njima su virusne infekcije, promjene crijevne mikrobiote ili drugi, još nedovoljno razjašnjeni utjecaji.

Pojava autoprotutijela nije nagao događaj. Mogu se pojaviti nekoliko mjeseci ili godina prije nego što pokažeš kliničke znakove dijabetesa tipa 1. Vrsta i redoslijed pojavljivanja jako se razlikuju od osobe do osobe [2]. Taj dugi razmak između početka autoimunosti i pojave hiperglikemije objašnjava zašto dijabetes tipa 1 ima prekliničke stadije. Ako imaš velik rizik, testiranje autoprotutijela može otkriti bolest dok beta-stanice još rade gotovo normalno.

Četiri autoprotutijela međunarodno priznata kao standardizirani biljezi dijabetesa tipa 1 jesu:

• protutijela protiv inzulina (IAA);
• protutijela protiv dekarboksilaze glutaminske kiseline (GADA) — usmjerena osobito protiv izooblika GAD65 (jedne od dviju inačica enzima);
• protutijela protiv tirozinske fosfataze (IA-2A ili protiv antigena otočića 2);
• protutijela protiv prijenosnika cinka 8 (ZnT8A) [3].

To je panel protutijela koji se preporučuje i za predsimptomatski probir u osoba s velikim rizikom i za razvrstavanje šećerne bolesti u odraslih, kad postoji sumnja na autoimuni dijabetes [4] [5].

Svako od četiriju autoprotutijela prepoznaje drugu metu u beta-stanicama gušterače, što panel čini dopunjujućim. Ako jedno protutijelo ispadne negativno, pozitivnost ostalih može nadoknaditi utvrđivanje autoimunosti. Od svih je GADA najčešće u odraslih, dok se IAA najranije pojavljuje u male djece. IA-2A upućuje na povećan rizik od brzog napredovanja prema hiperglikemiji, a ZnT8A koristan je osobito kad ostala tri protutijela izostaju [6]. Kad ispituješ autoimunu narav šećerne bolesti, zajednička procjena svih četiriju autoprotutijela daje ti najveću vjerojatnost potvrde dijagnoze.

Protutijela GADA autoprotutijela su usmjerena protiv enzima zvanog dekarboksilaza glutaminske kiseline, koji postoji u dva glavna oblika, GAD65 i GAD67. Klinički testovi koji se koriste u praksi otkrivaju osobito protutijela protiv GAD65 [3]. Taj se enzim nalazi u beta-stanicama gušterače, ali i u neuronima koji stvaraju neurotransmitor GABA. Zato razina GADA može biti povišena i u nekoliko rijetkih neuroloških stanja, što je važno pri tumačenju tvog nalaza.

U kontekstu dijabetesa tipa 1, GADA je autoprotutijelo koje se najčešće nalazi u odraslih i sklono je najdulje se zadržati u krvi nakon dijagnoze [7]. GADA je glavno autoprotutijelo koje se preporučuje za testiranje odraslih sa sumnjom na dijabetes tipa 1 i pretraga je prvog izbora. Ako već imaš šećernu bolest i otkriješ samo pozitivan GADA, bez drugih prisutnih autoprotutijela, napredovanje prema ovisnosti o inzulinu obično je sporije, ali se brzina jako razlikuje od osobe do osobe, a trenutak uvođenja inzulina odlučuje tvoj liječnik. Taj je profil obilježje autoimunog oblika dijabetesa tipa 1 s početkom u odrasloj dobi zvanog LADA (latentni autoimuni dijabetes odraslih).

Protutijela IA-2A usmjerena su protiv enzima iz skupine tirozinskih fosfataza (zvanog i antigen otočića 2 ili ICA512), smještenog na membrani sekretornih granula beta-stanica. Sekretorne granule su strukture unutar beta-stanica koje pohranjuju inzulin prije nego što se otpusti u krv. Uništavanje beta-stanica tijekom autoimunog procesa izlaže tu bjelančevinu imunosnom sustavu, koji odgovara stvaranjem IA-2A [3].

IA-2A ima posebno kliničko značenje jer upućuje na neovisan i povećan rizik od napredovanja u simptomatski dijabetes tipa 1 (stadij 3) [8]. Zbog toga se osobe s izoliranim IA-2A prate jednako kao one s više prisutnih autoprotutijela. IA-2A je češći u djece i adolescenata nego u odraslih. Njegov spoj s GADA, IAA ili ZnT8A upućuje na uznapredovalu autoimunost i veliku vjerojatnost brzog razvoja prema klinički očitoj hiperglikemiji [9].

Protutijela IAA autoprotutijela su usmjerena protiv inzulina, hormona koji stvaraju beta-stanice gušterače. Njihova je posebnost da im je meta ujedno i konačni proizvod napadnutih stanica, što IAA čini izravnim biljegom autoimunog prepoznavanja inzulina. U malog djeteta s genetskom sklonošću za dijabetes tipa 1 IAA je obično prvo autoprotutijelo koje se pojavi u krvi. Ponekad je prisutan mnogo godina prije kliničkog početka bolesti [2].

Za tebe je praktički važno da se IAA ne može pouzdano mjeriti nakon što započneš liječenje inzulinom. Objašnjenje je da tvoje tijelo prirodno stvara protutijela protiv inzulina primljenog izvana, a ona se ne mogu razlikovati od pravih autoimunih. Zato je testiranje IAA korisno samo prije početka inzulinske terapije, osobito u djece ili u sklopu predsimptomatskog probira na dijabetes tipa 1 [3].

Protutijela ZnT8A ciljaju bjelančevinu zvanu prijenosnik cinka 8, prisutnu u membrani inzulinskih granula beta-stanica. Taj prijenosnik ima ulogu unositi ione cinka u unutrašnjost granula, a cink je nužan za pohranu inzulina na mjestu u stabilnom kristaliziranom obliku. Protutijela ZnT8A pokazuju da je imunosni sustav prepoznao tu bjelančevinu kao metu, a ne da je sam prijenosnik neispravan [10].

ZnT8A je posljednje uvršteno od četiriju standardiziranih autoprotutijela, opisano 2007. godine. Klinički je osobito koristan kao dopunska pretraga. Može se dogoditi da tvoja šećerna bolest izgleda kao tip 1, ali su GADA, IA-2A i IAA negativni. U tom slučaju prisutnost ZnT8A može potvrditi autoimunu narav tvoje bolesti [6]. Uvrštavanje ZnT8A u standardni panel povećalo je dijagnostičku osjetljivost (udio stvarnih slučajeva koje testovi otkriju), smanjujući broj slučajeva pogrešno označenih kao idiopatski dijabetes tipa 1 ili kao atipični dijabetes tipa 2.

Autoprotutijela specifična za dijabetes tipa 1 imaju veliku specifičnost (vrlo rijetko daju pozitivan nalaz u osoba bez bolesti). Potvrđen pozitivan nalaz u velikoj većini slučajeva upućuje na autoimuni proces usmjeren protiv beta-stanica [6]. Što je veći broj pozitivnih autoprotutijela, to je dijagnostička vrijednost veća. Ako trajno imaš dva ili više autoprotutijela, napredovanje prema klinički očitom dijabetesu tipa 1 smatra se dugoročno gotovo sigurnim. To vrijedi i ako je glukoza u krvi u trenutku testiranja još normalna [9].

S druge strane, osjetljivost pojedinačnog autoprotutijela je ograničena, pa se uvijek testira cijeli standardizirani panel. Pojedinačan pozitivan nalaz mora se potvrditi drugom pretragom, po mogućnosti u laboratoriju koji sudjeluje u međunarodnom programu za standardizaciju testiranja autoprotutijela (Islet Autoantibody Standardization Program, IASP). Možeš pitati laboratorij sudjeluje li u tom programu. Ta je potvrda potrebna jer se znatan udio djece s jednim autoprotutijelom pri idućem testiranju može vratiti u negativnost [5]. Ponovljeno testiranje sprječava i propuštanje dijagnoze i pogrešno označavanje osobe s lažno pozitivnim nalazom kao osobe s dijabetesom tipa 1.

Da. Prisutnost gušteračnog autoprotutijela u tvojoj krvi nije isto što i dijagnoza dijabetesa tipa 1 i ne jamči da će se bolest pojaviti. Znatan udio osoba s jednim pozitivnim autoprotutijelom, osobito u djetinjstvu, spontano se pri ponovljenom testiranju vrati u negativnost, a da se šećerna bolest nikad ne pojavi. Tvoj rizik od napredovanja ovisi o nekoliko čimbenika, poput broja prisutnih autoprotutijela, njihova titra (količine), dobi u kojoj se pojave, vrste autoprotutijela i genetske sklonosti [11].

Ako trajno imaš dva ili više autoprotutijela, tvoj je rizik od napredovanja prema simptomatskom dijabetesu tipa 1 dugoročno vrlo velik. Razmak do pojave hiperglikemije može, međutim, biti mjeseci, godine ili čak desetljeća [9]. Ta se faza autoimunosti bez klinički očite šećerne bolesti naziva stadij 1 (s normalnom glukozom u krvi) ili stadij 2 (s disglikemijom, odnosno vrijednostima glukoze iznad normale, ali ispod praga za šećernu bolest) dijabetesa tipa 1. Omogućuje pomno praćenje, koje provodiš zajedno sa svojim dijabetologom. On odlučuje što se prati (glukoza u krvi i glikirani hemoglobin, odnosno prosječna glukoza posljednjih nekoliko mjeseci) i u kojim razmacima te ti tumači nalaze. To praćenje pomaže ti izbjeći nagli početak s dijabetičkom ketoacidozom kad se hiperglikemija naposljetku pojavi, kao što pokazuje slika ispod [12].

Da, moguće je. Mali udio pacijenata s dijabetesom tipa 1 nema nijedno mjerljivo autoprotutijelo u trenutku dijagnoze [13]. Negativan nalaz autoprotutijela ne isključuje dijagnozu dijabetesa tipa 1, ni u jednoj dobi. Sumnja ostaje jaka osobito ako imaš manje od 35 godina (dobni prag koji smjernice koriste za dijagnozu dijabetesa tipa 1 u odraslih) i ako nemaš klinička obilježja dijabetesa tipa 2 ni monogenskog dijabetesa (rijetkog oblika šećerne bolesti uzrokovanog jednim promijenjenim genom) [14].

U tom slučaju klinička slika, brzo napredovanje prema ovisnosti o inzulinu i niska razina C-peptida (biljega inzulina koji tvoje tijelo stvara) usmjeravaju dijagnozu prema dijabetesu tipa 1 [5]. Dio tih slučajeva mogao bi se objasniti tehničkim ograničenjima testova. Autoprotutijela mogu biti prisutna u premalim koncentracijama ili usmjerena protiv struktura (antigena) koje standardni panel još ne obuhvaća. Toj kategoriji odgovara oblik zvan idiopatski dijabetes tipa 1, u kojem postoji trajna insulinopenija (tijelo praktički uopće ne stvara inzulin) i sklonost ketoacidozi, ali bez dokaza autoimunosti [15].

Ponekad. Razina autoprotutijela može postupno padati nakon što dobiješ dijagnozu dijabetesa tipa 1 u stadiju 3, a neka pri idućim pretragama mogu postati nemjerljiva. Ta se pojava objašnjava iscrpljenjem antigena. Kako se tvoje beta-stanice gotovo posve unište, nestaje izvor koji potiče imunosni sustav i stvaranje autoprotutijela se smanjuje [7]. Četiri standardizirana autoprotutijela ipak se ponašaju različito. GADA se zadržava najdulje, ponekad godinama ili desetljećima nakon dijagnoze, dok IA-2A i ZnT8A padaju brže.

Kod protutijela IAA situacija je posebna. Nakon što započneš inzulinsku terapiju, tvoje tijelo stvara protutijela protiv inzulina primljenog izvana. Ona se ne mogu razlikovati od izvornih autoimunih, pa se test više ne može tumačiti. Ta dinamika objašnjava zašto, ako želiš razjasniti tip šećerne bolesti nakon više godina liječenja inzulinom, panel autoprotutijela ne bi trebao uključivati IAA. Ipak, negativan nalaz ne isključuje autoimuno podrijetlo bolesti.

Da. Istraživanja autoimunosti kod dijabetesa tipa 1 prepoznala su nekoliko autoprotutijela koja još nisu uvrštena u standardizirani rutinski panel, ali se aktivno proučavaju. Među njima su protutijela protiv tetraspanina 7 (TSPAN7), bjelančevine iz granula beta-stanica srodne antigenu IA-2, i protutijela protiv kromogranina A. Proučavaju se i autoprotutijela usmjerena protiv novih struktura u beta-stanicama. Te strukture nastaju promjenama koje se s vremenom događaju na nekim bjelančevinama (poput njihova preranog starenja) [10].

Ti dodatni biljezi imaju dva cilja. Prvi je prepoznati slučajeve u kojima dijabetes tipa 1 postoji, ali su četiri klasična autoprotutijela negativna (naizgled idiopatski oblik). Drugi je preciznije procijeniti rizik od napredovanja u osoba s već potvrđenom autoimunošću [15]. Zasad te pretrage ostaju na istraživačkoj razini. Vjerojatno će se idućih godina popis autoprotutijela u svakodnevnoj uporabi proširiti. To će ti moći ponuditi sigurniju dijagnozu i bolju procjenu rizika.