Perché l'attacco autoimmune ritorna dopo la luna di miele

La memoria immunitaria è la capacità del tuo sistema immunitario di reagire più in fretta e più forte quando incontra di nuovo un bersaglio che ha già visto. Dopo il primo incontro con un antigene (una struttura che il sistema immunitario riconosce come estranea), una parte delle cellule attivate si trasforma in cellule della memoria. Queste vivono a lungo, restano nell'organismo e aspettano un eventuale nuovo incontro [1].

È proprio il meccanismo con cui i vaccini ti danno protezione: dopo l'esposizione all'antigene innocuo del vaccino si forma la memoria immunitaria. A un'esposizione successiva, le cellule della memoria si moltiplicano rapidamente e bloccano l'infezione. Nelle malattie autoimmuni, però, questa stessa memoria diventa un problema, perché perpetua una reazione sbagliata diretta contro le tue stesse cellule. Nel diabete di tipo 1 il bersaglio sono le cellule beta del pancreas [1].

Durante l'attacco iniziale il tuo sistema immunitario ha creato cellule della memoria specifiche per alcune proteine della cellula beta, tra cui l'insulina. Una volta formate, queste cellule conservano l'“indirizzo” del bersaglio e lo mantengono per anni, pronte a reagire di nuovo [2].

In più, quando una cellula beta viene distrutta si liberano numerosi frammenti di proteine. Il sistema immunitario impara così a riconoscere un numero sempre maggiore di bersagli al suo interno. Questo fenomeno si chiama diffusione dei bersagli (epitopi). In questo modo la memoria contro le cellule beta non solo persiste, ma si allarga nel tempo. Ecco perché la presenza di più tipi di autoanticorpi indica un attacco più esteso e un rischio più alto di progressione, come mostra la figura qui sotto [2].

Durante la luna di miele agiscono in parallelo due processi opposti. Da un lato, il miglioramento si basa sulla ripresa della secrezione di insulina da parte delle cellule beta rimaste, che si riprendono piuttosto bene ma il cui numero è limitato. Dall'altro, l'attacco autoimmune sostenuto dalle cellule della memoria non si è fermato e continua a distruggere queste cellule [3].

Quando la riserva di cellule beta scende sotto una certa soglia, la tua produzione di insulina diventa insufficiente, la glicemia sale e torna il bisogno di insulina dall'esterno. Per questo la luna di miele è, per sua natura, passeggera. È una finestra di miglioramento temporaneo che si chiude man mano che le cellule beta vengono di nuovo attaccate dal sistema immunitario [3]. Anche quando il fabbisogno di insulina cala moltissimo, non devi mai sospendere da solo il trattamento insulinico, e qualsiasi riduzione della dose si fa solo insieme al tuo medico.

Sì. Una caratteristica del diabete di tipo 1 è la presenza di linfociti T della memoria autoreattivi, appartenenti sia alla categoria helper (CD4+) sia a quella killer (CD8+). Riconoscono in modo specifico proteine della cellula beta [4].

Anche nelle persone sane esistono linfociti che potrebbero riconoscere le cellule beta, ma di solito restano inattivi per tutta la vita. Nelle persone con diabete di tipo 1, questi stessi linfociti portano i segni di un'esposizione ripetuta al bersaglio, e una parte di essi diventa cellula della memoria. Queste cellule di lunga vita sono il motore a lungo termine della malattia [4].

Perché i linfociti T della memoria sono particolarmente resistenti. Vivono a lungo e si rinnovano da soli per anni. Si attivano più facilmente delle cellule comuni e dipendono meno dalla presenza di più segnali di attivazione. Sono anche più resistenti ai farmaci che sopprimono il sistema immunitario [4].

In più, l'autoimmunità nasce proprio quando falliscono i meccanismi che tengono a freno i linfociti diretti per errore contro il proprio organismo. Questo accade su uno sfondo di predisposizione genetica (soprattutto il sistema HLA, antigene leucocitario umano, il gruppo di geni che dice al sistema immunitario che cosa appartiene al tuo corpo e che cosa è estraneo) [5]. Una volta superata questa barriera e formata la memoria, ridurre temporaneamente l'infiammazione non riscrive il programma immunitario difettoso. La popolazione di cellule autoreattive può ricostituirsi in qualsiasi momento dopo un eventuale trattamento immunosoppressivo.

Perché una persona con diabete di tipo 1 ha già una memoria immunitaria pronta contro le cellule beta. Quando il tuo corpo riceve nuove isole (le isole di Langerhans, i gruppi di cellule del pancreas che contengono le cellule beta), compaiono due attacchi allo stesso tempo. Il primo è la ripresa della malattia autoimmune. Il secondo è il classico rigetto di un trapianto proveniente da un'altra persona [6]. Nel primo caso, i linfociti della memoria riconoscono subito l'insulina e le altre proteine.

I due attacchi contemporanei distruggono rapidamente il trapianto (le isole trapiantate) in assenza di farmaci che sopprimono il sistema immunitario. Per questo un trapianto di isole da donatore richiede obbligatoriamente un'immunosoppressione continua. A differenza di un rene trapiantato, che non viene attaccato dall'autoimmunità, le isole restano vulnerabili al ritorno dell'autoimmunità anche sotto trattamento immunosoppressivo [6].

È una delle grandi speranze della ricerca, ma per ora resta in gran parte sperimentale. Idealmente si eliminerebbero solo le cellule dirette per errore contro la cellula beta, lasciando intatto il resto del sistema immunitario, che ti protegge dalle infezioni [7].

Si esplorano più direzioni, dalle terapie che colpiscono i marcatori delle cellule della memoria agli approcci che cercano di “rieducare” i linfociti autoreattivi [8]. Le sfide principali sono ottenere una vera selettività solo contro i linfociti autoimmuni, senza indebolire la difesa generale, e la durata dell'effetto. C'è poi il fatto che non conosciamo con precisione tutti i bersagli sotto attacco, soprattutto dopo che l'attacco si è diffuso [7].

L'esaurimento è uno stato in cui i linfociti esposti a lungo allo stesso bersaglio perdono progressivamente la capacità di attaccare. Si moltiplicano meno, uccidono in modo meno efficace e mostrano sulla superficie numerosi recettori “freno”. Il fenomeno è stato descritto per la prima volta nelle infezioni croniche e nei tumori [9].

L'esaurimento è, in realtà, un meccanismo con cui l'organismo limita la distruzione causata dai propri linfociti. Nel diabete di tipo 1 questo fenomeno potrebbe essere utile: se i linfociti autoreattivi si esauriscono, attaccano meno le cellule beta. In effetti, le persone con una progressione lenta della malattia ed esaurimento dei linfociti CD8 autoreattivi conservano più a lungo la funzione delle cellule beta [9]. Per questo alcune linee di ricerca stanno testando immunoterapie che cercano di spingere questi linfociti verso uno stato di esaurimento.

Sì. La memoria immunitaria non è ugualmente duratura per tutti i bersagli. Per alcune infezioni o vaccini la protezione dura tutta la vita, mentre per altri cala visibilmente nel tempo, soprattutto nelle persone anziane [10].

La memoria immunitaria si mantiene attraverso una popolazione di cellule in continuo rinnovamento. Quando il bersaglio è assente o diminuisce, una parte delle cellule della memoria può ridursi di numero o perdere forza. In teoria, ridurre la richiesta alle cellule beta potrebbe rallentare il mantenimento della memoria autoimmune difettosa. Tuttavia, finché le cellule beta esistono e devono secernere insulina, il bersaglio resta presente e alimenta questa memoria [10].

Concettualmente sì: è la logica del trapianto di cellule staminali proprie. Il principio è che una soppressione intensa del sistema immunitario cancelli gran parte delle cellule dirette per errore contro l'organismo. Le cellule staminali ricostruiscono poi un sistema immunitario nuovo e più tollerante. In pazienti con diabete di tipo 1 di recente diagnosi questa procedura ha permesso periodi di indipendenza dall'insulina. Alcuni di loro, però, hanno avuto una ricaduta e hanno ripreso il trattamento [11]. La procedura comporta rischi propri significativi, legati alle infezioni e alle complicanze di una soppressione intensa del sistema immunitario, quindi resta un'opzione di ricerca, non un trattamento di routine.

In alcune malattie autoimmuni l'azzeramento immunitario può produrre remissioni prolungate, ripristinando i linfociti regolatori (quelli che tengono a freno il resto del sistema immunitario) e “riscrivendo” la risposta immunitaria [12]. Nel diabete di tipo 1, però, l'azzeramento con cellule proprie non ha dato gli stessi risultati: di regola la procedura non guarisce in modo definitivo e la malattia ritorna. I motivi sono diversi. Alcune cellule autoreattive sopravvivono alla procedura, e la predisposizione genetica non viene corretta. In più, l'insulina e le cellule beta restano presenti, quindi possono ristimolare per errore il sistema immunitario ricostruito.

Perché dipende dall'equilibrio individuale tra la funzione secretoria delle cellule beta conservata al momento della diagnosi e l'aggressività dell'attacco autoimmune. La luna di miele tende a essere più lunga in chi riceve la diagnosi a un'età più avanzata (dopo la pubertà). È più lunga anche in chi non ha avuto una chetoacidosi all'esordio e in chi ha una riserva di cellule beta più grande [13].

Un buon controllo della glicemia, ottenuto presto, riduce lo stress sulle cellule beta e aiuta a preservarle. In breve, più cellule beta si salvano e meno esteso è l'attacco, più lungo tende a essere il periodo di remissione. Attenzione, però: nemmeno la remissione più lunga significa guarigione.