فيتامين د في السكري من النوع الأول: الخطر والتكميل والسلامة

يعمل فيتامين د هرمونًا يوجّه الجهاز المناعي، لا مجرد مغذٍّ بسيط. وشكله الفعال (الكالسيتريول) قادر على الارتباط بمستقبِل فيتامين د. وهو موجود في كل خلايا الجهاز المناعي تقريبًا (اللمفاويات التائية والبائية، والبلاعم، والخلايا التغصنية، والخلايا القاتلة الطبيعية، والعدلات). وحالما يُنشَّط، يضبط هذا المستقبِل إنتاج مئات الجزيئات الداخلة في حسن عمل الجهاز المناعي. وحين تلامس الخلايا التغصنية فيتامين د تغيّر سلوكها وتصير أكثر تحملًا للجسم نفسه [1].

وتمتد الآثار إلى ذراعَي المناعة معًا. ففي الذراع التي تمثّلها المناعة الفطرية، يحفّز فيتامين د إنتاج الببتيدات المضادة للميكروبات، فيقوّي الدفاع العام ضد العدوى ويهدّئ الالتهاب. وفي ذراع المناعة التكيفية، ينقل فيتامين د توازن اللمفاويات التائية من الأنماط الفرعية المُحرِّضة للالتهاب نحو الأنماط الفرعية التنظيمية، المهدّئة، الخاصة بالتحمل. وإعادة التشكيل هذه جوهرية للحفاظ على التحمل المناعي (ألا نهاجم الجسم نفسه) وهي سبب ارتباط عوز فيتامين د كثيرًا بأمراض المناعة الذاتية [1].

على خلايا بيتا في جزر البنكرياس مستقبِلات لفيتامين د. وهي قادرة كذلك على تفعيل فيتامين د، بتحويله إلى كالسيتريول. والكالسيتريول الناتج بذلك سيعمل على خلية بيتا نفسها التي أنتجته (أثر ذاتي الإفراز)، بآثار إيجابية في تخليق الأنسولين وفي تحريره السريع، حين يلزم. وفي غياب وارد كافٍ من فيتامين د، ينقص إفراز الأنسولين من خلايا بيتا المحرَّض بارتفاع سكر الدم. وتصير استجابة خلايا بيتا لارتفاعات سكر الدم أبطأ وفي النهاية غير كافية [2].

وفيتامين د يحمي بقاء خلايا بيتا. وفضلًا عن ذلك، يقلل الكالسيتريول الموت الخلوي المبرمج (الاستماتة) لخلايا بيتا. وهذا الموت يظهر عند تراكم بقايا سامة في آلة إنتاج الأنسولين (إجهاد الشبكة الإندوبلازمية). وبه تُستبعَد الخلية الشديدة التضرر، حمايةً للخلايا التي لم تتضرر بعد؛ لكن الثمن فقدان خلايا بيتا، وفيتامين د يحدّ من هذا الفقدان. وكل هذه الآليات تفسّر لماذا يخفض قصور فيتامين د المطوَّل القدرةَ الإفرازية وعدد خلايا بيتا البنكرياسية معًا [3].

داء السكري من النوع الأول مرض مناعي ذاتي تدمّر فيه اللمفاويات التائية ذاتية التفاعل خلايا بيتا البنكرياسية. وفيتامين د يتدخل مباشرةً في هذه العملية بإعادة تشكيل الاستجابة المناعية. فالكالسيتريول (فيتامين د المفعَّل) يكبح نشوء أنواع خاصة من اللمفاويات التائية ذاتية التفاعل ويقلل إنتاج المواد التي تستعملها هذه لمهاجمة خلايا بيتا. وفي الوقت نفسه، يحفّز فيتامين د المفعَّل نشوء اللمفاويات التائية التنظيمية، التي تحافظ على التحمل تجاه خلايا بيتا [4].

وعلى مستوى البنكرياس، تُترجَم هذه التغيرات إلى خفض الالتهاب الموضعي، مع حماية خلايا بيتا من هجوم اللمفاويات التائية السامة للخلايا. ويقلل فيتامين د التعبير على سطح خلايا بيتا عن البنى التي تساعد الجهاز المناعي على التعرف عليها أسهل. والمرضى الذين لديهم أجسام مضادة ذاتية ضد GAD أو ضد IA-2 أو ضد ZnT8 لديهم عمومًا مستويات أدنى من فيتامين د مقارنةً بمن ليس لديهم أي من هذه الأجسام المضادة الذاتية. غير أنه من المهم التوضيح أن تكميل فيتامين د لا يخفض عيار هذه الأضداد. وفيتامين د غير موصى به تدخلًا وقائيًا نوعيًا لداء السكري من النوع الأول [5].

مستقبِل فيتامين د (VDR) بروتين يقع في النواة. وليرتبط فيتامين د بمستقبِله، عليه أولًا أن يصل إليه، أي أن يدخل النواة. وبعد أن يُنشَّط VDR، ولكونه في النواة أصلًا، يسهل عليه جدًا الوصول إلى الحمض النووي وتحفيز التعبير عن الجينات المستهدفة [6].

ويُعبَّر عن VDR في أكثر من 30 نوعًا من الأنسجة، ومنها خلايا الجهاز المناعي، وخلايا بيتا البنكرياسية، والخلايا المعوية، والخلايا الكلوية، وبانيات العظم، والخلايا الكيراتينية، والخلايا العضلية. فنفهم بذلك لماذا لفيتامين د آثار كثيرة جدًا في الجسم [6].

المستويات الأعلى من فيتامين د في الطفولة مرتبطة بخطر أقل لظهور الأجسام المضادة الذاتية ضد جزر البنكرياس. لكن من الممكن ألا يكون ذلك صحيحًا في كل السكان [7].

ويُعتقد حاليًا أن ثمة ارتباطًا بين عوز فيتامين د وخطر المناعة الذاتية، لكن الأدلة لا تكفي لإثبات سببية [5]. وبالتالي نفسّر الأمر مجرد ارتباط حتى الآن. ومن الممكن أن تكون الأمور التي تغيّر مستوى فيتامين د هي نفسها التي تغيّر في الواقع خطر السكري من النوع الأول. ويبقى الحفاظ على وضع كافٍ من فيتامين د في الطفولة تدبيرًا حصيفًا [8].

يتفاوت معدل الإصابة بداء السكري من النوع الأول لدى الأطفال تفاوتًا هائلًا عالميًا، ومن أوضح الأنماط الجغرافية التدرجُ بين الشمال والجنوب. فبلدان شمال أوروبا (فنلندا، والسويد، والنرويج) لديها أعلى معدلات الإصابة. أما مناطق البحر المتوسط (باستثناء سردينيا في إيطاليا) والمناطق الاستوائية فتسجّل معدلات أدنى بصورة ملموسة [9]. ويعكس هذا التوزع جزئيًا التخليق الجلدي لفيتامين د، الذي يعتمد على التعرض للأشعة فوق البنفسجية في النطاق 290–315 nm ‏(UVB). وكمية UVB التي تصل إلى الجلد تنخفض انخفاضًا حادًا مع ازدياد زاوية أشعة الشمس. وعند خطوط عرض تتجاوز نحو 35° شمالًا أو جنوبًا، يكون التخليق الجلدي في حده الأدنى في أشهر الشتاء [9].

ويُضاف إلى هذا القيد في التخليق الجلدي قِصَرُ الوقت المقضي في الهواء الطلق، والملابس التي تغطي الجلد، وتلوث الجو. وكل ذلك يحتمل أن يرفع خطر السكري من النوع الأول، وربما عبر توليد أقل لفيتامين د كذلك [9]. والأشخاص ذوو البشرة الداكنة يخلّقون فيتامين د أبطأ، مما يفاقم الوضع لدى المهاجرين من المناطق الاستوائية إلى الشمالية. غير أن خط العرض ليس المتغير الوحيد هنا. فسردينيا، رغم وقوعها على خط عرض جنوبي، لديها معدل إصابة بداء السكري من النوع الأول يماثل فنلندا، وعلى الأرجح بسبب خصوصيات وراثية تتصل بـ HLA (مستضد الكريات البيضاء البشرية) [10]. ويبدو خط العرض بالأحرى واسمًا سكانيًا لوضع فيتامين د. لكن السكري من النوع الأول مرض متعدد الأسباب. فيلزم أكثر من أمر واحد ليظهر.

نعم، النمط الموسمي موجود. تؤكد السجلات الوبائية في نصفَي الكرة الشمالي والجنوبي باستمرار نمطًا فصليًا لتشخيص داء السكري من النوع الأول. فمعدل الحالات حديثة التشخيص أعلى في الخريف والشتاء، بذروة في الأشهر الباردة، وأدنى في الصيف [11]. وهذا النمط أوضح لدى الأطفال الأكبر ولدى المراهقين مقارنةً بمن هم دون خمس سنوات. ومستويات فيتامين د في المصل تبلغ هي أيضًا عمومًا حدها الأدنى في أواخر الشتاء وأوائل الربيع وحدها الأقصى في أواخر الصيف. وقد فُسّر تصادف النقطة الدنيا لتركيز فيتامين د مع ذروة تشخيص السكري من النوع الأول بأنه انخفاض فصلي في التعديل المناعي الواقي [9].

ومع ذلك، من الممكن جدًا ألا يكون هذا الارتباط أكثر من مصادفة، لأن فيتامين د ليس العامل الفصلي الوحيد الداخل في الأمر. فالعدوى بالفيروسات المعوية، وخاصةً كوكساكي B، لها هي أيضًا نمط فصلي مشابه وهي مُطلق محتمل للمناعة الذاتية للجزر [9]. وثمة ظاهرة أخرى ملاحظة هي أثر فصل الولادة. فالأطفال المولودون في الربيع يبدو أن لديهم خطرًا أعلى قليلًا للإصابة بداء السكري من النوع الأول. والتفسيرات المقترحة هي انخفاض وضع فيتامين د لدى الأم في الثلث الأخير أو التعرضات الفيروسية حول الولادة. والنموذج الحالي يفسّر فصلية تشخيص السكري من النوع الأول بمجموع تعرضات، منها عوز فيتامين د، والفيروسات، والتفاوتات الغذائية. وكلها تعمل على خلفية قابلية وراثية (وخاصةً HLA)، كما يبيّن الشكل أدناه [11] [12].

نعم، هناك ارتباط. يجري نشوء خلايا بيتا البنكرياسية والبرمجة المناعية الجنينية في الرحم. ومن هنا انطلقت فرضية أن وضع فيتامين د لدى الأم قد يؤثر في خطر داء السكري من النوع الأول لدى الطفل. فانخفاض مستوى فيتامين د لدى الأم في الثلث الثالث يرتبط بخطر مرتفع للطفل. غير أن الارتباط يظهر خاصةً مع وجود قابلية وراثية تتصل بمستقبِل فيتامين د [13] [14]. ولا يوجد أثر واقٍ لتكميل الأم بفيتامين د على المناعة الذاتية للجزر لدى الطفل المستقبلي [5].

والنافذة الحرجة المقترحة هي الثلثان الثاني والثالث، حين تتكوّن الغدة الصعترية والخلايا الصماوية البنكرياسية ويُعايَر الجهاز المناعي الوليدي. ولا توصي أي إرشادات دولية بتكميل فيتامين د في الحمل تحديدًا للوقاية من داء السكري من النوع الأول لدى الطفل [5]. وتقترح بعض الإرشادات في الحمل جرعات أكبر من الوارد المعتاد البالغ 600 وحدة دولية في اليوم — عادةً حتى 4000 وحدة دولية في اليوم، وهي الحد الأعلى للسلامة — لفوائد مهمة أخرى. ومنها خفض خطر مقدمات الارتعاج، والولادة المبكرة، وانخفاض الوزن عند الولادة، ووفيات حديثي الولادة. غير أن الجرعة تُحدَّد مع الطبيب الذي يتابع الحمل. والحفاظ على وضع كافٍ لفيتامين د في الحمل (ويفضَّل بنمط حياة صحي) توصية جيدة، بفوائد على صحة الأم وصحة الجنين معًا.

رُبط تكميل فيتامين د في الطفولة بخطر أقل قليلًا لداء السكري من النوع الأول لاحقًا. غير أن الارتباط صغير ويأتي من دراسات رصدية ضعيفة الجودة. ولا توجد دراسات تدخلية معشّاة مضبوطة بقوة إحصائية كافية في هذا الموضوع. فهي ينبغي أن تختبر تكميل فيتامين د في الطفولة عاملَ حماية من نشوء داء السكري من النوع الأول [5]. والدراسات الرصدية معرَّضة لعوامل مربكة كثيرة (فروق أخرى بين المجموعات المقارَنة، قد تفسّر النتيجة وحدها).

وعمومًا، فالعائلات التي يُكمَّل فيها فيتامين د بجرعات أكبر تختلف عن التي تستعمل جرعات أصغر أو لا تستعمله إطلاقًا. ولا يُوصى حاليًا بتكميل فيتامين د للوقاية من داء السكري من النوع الأول. والكشف المبكر عن السكري من النوع الأول يجري بتحري الأجسام المضادة الذاتية لدى الأشخاص ذوي الخطر المرتفع؛ والفحص بذاته لا يخفض خطر المرض، بل يُظهر المرض قبل ظهور الأعراض. ويمكن كذلك استعمال التبليزوماب لتأخير التقدم من المرحلة 2 إلى المرحلة 3 (وهو باهظ الكلفة جدًا). وتكميل فيتامين د الروتيني لدى الرضّع والأطفال مُوصى به لفوائد أخرى مثبتة. ومنها الوقاية من الكساح، والنمو الطبيعي في الطول، وخفض العدوى التنفسية [15].

يحوي حليب الأم كميات قليلة جدًا من فيتامين د، غير كافية لحاجات الرضيع. والرضّع المرضَعون رضاعةً حصرية من الثدي، الذين لا يتلقون مكمّل فيتامين د، معرَّضون لخطر قصور (خفيف) في فيتامين د. والخطر أكبر في الشتاء وفي خطوط العرض الشمالية. وينبغي أن يتلقى كل الرضّع المرضَعين أو المرضَعين جزئيًا 400 وحدة دولية في اليوم من فيتامين د ابتداءً من الأيام الأولى من العمر. ولدى الخُدَّج، تكون الجرعات أعلى (مضبوطة على الوزن) [15]. والرضّع المغذَّون بتركيبة حليب لا يحتاجون إلى تكميل إن استهلكوا نحو لتر من التركيبة المدعَّمة يوميًا.

وإن كان استهلاكهم أقل وجب أن يتلقوا هم أيضًا 400 وحدة دولية في اليوم. وثمة بديل مدروس هو تكميل الأم المرضِعة بنحو 6000 وحدة دولية في اليوم. وهذه الجرعة ترفع محتوى حليب الأم من فيتامين د إلى مستويات مكافئة لتكميل الرضيع مباشرةً، بينما الجرعات الأمومية المعيارية 400–600 وحدة دولية في اليوم غير كافية. لكنها تتجاوز الحد المعتاد البالغ 4000 وحدة دولية في اليوم، فلا تُستعمل إلا بإشارة الطبيب وتحت إشرافه. وبعد السنة الأولى، يرتفع الوارد الموصى به إلى 600 وحدة دولية في اليوم للأطفال بين سنة و18 سنة [15].

نعم، عند الجرعات العالية. سمّية فيتامين د نادرة وتظهر عند جرعات مرتفعة تُعطى مزمنًا. والتظاهر الرئيس فرط كالسيوم الدم وفرط كالسيوم البول (كالسيوم كثير في البول)، نتيجةَ امتصاص معوي كبير أكثر من اللازم للكالسيوم. والعتبة الكيميائية الحيوية الكلاسيكية للسمّية مستوى مصلي لفيتامين د يتجاوز 150 ng/mL ‏(375 nmol/L). وعادةً يصاحبها مستوى صغير جدًا من هرمون جارات الدرق (PTH مكبوت). ويبلغ كالسيوم الدم قيمًا تتجاوز 11 mg/dL ‏(2,75 mmol/L) ويصاحبه فرط كالسيوم البول. وأعراض التسمم بفيتامين د تشمل فقدان الشهية، والغثيان، والقيء، والإمساك، وكثرة التبول، والعطش الشديد، وضعف العضلات، والتخليط. وفي الأشكال الشديدة يظهر الحصى الكلوي (حصى في الكلى)، وتكلس الكلية (تكلس منتشر في الكلية)، والقصور الكلوي الحاد، والتهاب البنكرياس، واضطرابات النظم، والتكلسات الوعائية [16].

وينبغي ألا يتجاوز تكميل فيتامين د المزمن، بحسب الفئات العمرية:

• 1000 وحدة دولية في اليوم — للرضّع دون 6 أشهر؛
• 1500 وحدة دولية في اليوم — بين 6 و12 شهرًا؛
• 2500 وحدة دولية في اليوم — بين سنة و3 سنوات؛
• 3000 وحدة دولية في اليوم — بين 4 و8 سنوات؛
• 4000 وحدة دولية في اليوم — فوق 9 سنوات، وفي الحمل والإرضاع أيضًا.

والسمّية السريرية تستلزم عادةً واردًا مزمنًا يتجاوز 10000 وحدة دولية في اليوم أشهرًا عدة. ولدى الرضّع والأطفال، تظهر السمّية دائمًا تقريبًا بأخطاء في الجرعة. والالتزام بالجرعات الموصى بها بحسب الفئات العمرية وتجنّب اقترانها بوارد مفرط من الكالسيوم يخفضان هذا الخطر خفضًا ملموسًا [16].

التخليق الجلدي لفيتامين د تُطلقه حصرًا الأشعة فوق البنفسجية في النطاق 290–315 nm ‏(UVB). ونحو 1% فقط من UVB الآتية من الشمس يبلغ سطح الأرض. والكمية التي تصل إلى الجلد تعتمد على الزاوية السمتية للشمس، أي على خط العرض والفصل وساعة النهار. وعند خطوط عرض تتجاوز 35°، يكون التخليق الجلدي في حده الأدنى أو غائبًا في الشتاء [9]. والنمط الضوئي للبشرة يغيّر هو أيضًا كفاءة التخليق الجلدي لفيتامين د. فالأشخاص ذوو البشرة الفاتحة جدًا (النمط الأول بحسب فيتزباتريك) يخلّقون كميات ملموسة من فيتامين د في 10–15 دقيقة. ويتعلق الأمر بتعريض الوجه والذراعين لشمس الصيف. أما الأشخاص ذوو البشرة الداكنة (النمطان الخامس والسادس) فيحتاجون إلى تعرضات أطول بكثير.

والتعرض للشمس غير موصى به استراتيجيةً رئيسة لرفع مستوى فيتامين د، لأن UVB هي العامل المسبب الرئيس لسرطانات الجلد، ومنها الميلانوما. بل يُوصى بتجنب تعريض الرضّع دون ستة أشهر للشمس المباشرة. وعلى الأطفال الأكبر استعمال ملابس واقية وقبعات وكريم شمسي بعامل حماية لا يقل عن 15–30. والأسرّة الشمسية الاصطناعية مضادة استطباب، لأنها مصنَّفة عوامل مسرطنة من المجموعة 1. والتدرج بين الشمال والجنوب يوحي بدور للتعرض لـ UVB في معدل الإصابة بداء السكري من النوع الأول. ومع ذلك، تبقى التوصية الطبية الحصول على فيتامين د من الأطعمة، وربما المدعَّمة، ومن المكمّلات، لا بالتعرض الشمسي المطوَّل [15].

الكالسيتريول هو الشكل الهرموني الفعال لفيتامين د، والألفاكالسيدول طليعة تتجاوز المرحلة الكلوية المحدِّدة ويحوّلها الكبد إلى كالسيتريول. وكلاهما يعمل مباشرةً على مستقبِل فيتامين د [6].

والكالسيتريول المعطى للمرضى حديثي التشخيص بداء السكري من النوع الأول لا أثر له في الحفاظ على وظيفة خلية بيتا المتبقية، ولا على الببتيد C المحرَّض، ولا في خفض السكر التراكمي. ولهذا السبب، لا يُوصى بالكالسيتريول ولا بالألفاكالسيدول للوقاية من داء السكري من النوع الأول ولا لضبطه الاستقلابي [17].

«شهر العسل»، أو الهدأة الجزئية، فترة انتقالية قد تظهر بعد التشخيص. وفيها تتعافى وظيفة خلايا بيتا المتبقية جزئيًا، وتنخفض الحاجة إلى الأنسولين أحيانًا حتى الصفر، ويستقر ضبط سكر الدم. والحفاظ ولو على كمية صغيرة من إفراز الأنسولين الداخلي ذو دلالة سريرية. فهو يرتبط بتفاوت أقل في سكر الدم، ونوبات نقص سكر دم أقل، وخطر أقل للمضاعفات في الأوعية الدقيقة على المدى الطويل. وقد اقتُرح فيتامين د مساعدًا لإطالة هذا الطور بفضل ملمح سلامته الممتاز وارتفاع انتشار قصوره لحظة البداية [18].

وللأسف لا توجد أدلة حاسمة على فائدة تكميل فيتامين د بهدف إطالة شهر العسل. ولا توصي أي إرشادات حالية بفيتامين د معيارًا لإطالة شهر العسل [5]. والبحث الحالي يستكشف توليفات بين فيتامين د ومواد أخرى، يعمل فيها فيتامين د مساعدًا معدِّلًا للمناعة، دون استنتاجات عملية في هذه اللحظة [4].