Vitamin D pada diabetes tipe 1: risiko, suplemen, dan keamanan

Vitamin D bekerja sebagai hormon yang mengarahkan sistem imun, bukan sekadar sebagai zat gizi biasa. Bentuk aktifnya (kalsitriol) mampu mengikat reseptor vitamin D. Reseptor itu ada di hampir semua sel sistem imun: limfosit T dan B, makrofag, sel dendritik, sel natural killer, dan neutrofil. Setelah diaktifkan, reseptor ini mengendalikan pembentukan ratusan molekul yang terlibat dalam kerja sistem imun yang baik. Ketika sel dendritik bersentuhan dengan vitamin D, perilakunya berubah dan sel itu menjadi lebih toleran terhadap tubuhnya sendiri [1].

Dampaknya meluas ke kedua sisi kekebalan tubuh. Pada sisi kekebalan bawaan, vitamin D merangsang pembentukan peptida antimikroba, sehingga memperkuat pertahanan umum terhadap infeksi dan meredakan peradangan. Pada sisi kekebalan adaptif, vitamin D menggeser keseimbangan limfosit T dari subtipe yang memicu peradangan ke subtipe pengatur yang menenangkan dan menumbuhkan toleransi. Penataan ulang ini penting untuk menjaga toleransi imun, yaitu supaya tubuh tidak menyerang dirinya sendiri, dan itulah sebabnya kekurangan vitamin D sering berkaitan dengan penyakit autoimun [1].

Sel beta di pulau pankreas mempunyai reseptor vitamin D pada permukaannya. Sel beta juga mampu mengaktifkan vitamin D dengan mengubahnya menjadi kalsitriol. Kalsitriol yang dihasilkan itu lalu bekerja justru pada sel beta yang membuatnya (dampak autokrin), dengan pengaruh yang baik pada pembentukan insulin dan pada pelepasannya yang cepat saat dibutuhkan. Kalau asupan vitamin D tidak memadai, pengeluaran insulin oleh sel beta yang dirangsang oleh naiknya gula darah menjadi berkurang. Tanggapan sel beta terhadap kenaikan gula darah menjadi lebih lambat dan pada akhirnya tidak mencukupi [2].

Vitamin D melindungi ketahanan hidup sel beta. Selain itu, kalsitriol menurunkan kematian sel yang terprogram (apoptosis) pada sel beta. Kematian itu muncul ketika sisa-sisa yang beracun menumpuk di dalam mesin pembuat insulin (tekanan pada retikulum endoplasma). Lewat kematian itu, sel yang rusak berat disingkirkan supaya sel yang belum rusak terlindungi; harganya, sel beta berkurang, dan vitamin D membatasi kehilangan itu. Semua mekanisme ini menjelaskan mengapa kekurangan vitamin D yang berkepanjangan menurunkan baik kemampuan mengeluarkan insulin maupun jumlah sel beta pankreas [3].

Diabetes melitus tipe 1 adalah penyakit autoimun ketika limfosit T yang bereaksi terhadap tubuh sendiri merusak sel beta pankreas. Vitamin D ikut campur langsung dalam proses itu dengan menata ulang tanggapan imun. Kalsitriol (vitamin D yang sudah diaktifkan) menghambat perkembangan beberapa jenis khusus limfosit T yang bereaksi terhadap tubuh sendiri dan menurunkan pembentukan zat-zat yang dipakai limfosit itu untuk menyerang sel beta. Pada saat yang sama, vitamin D yang diaktifkan merangsang perkembangan limfosit T pengatur, yang menjaga toleransi terhadap sel beta [4].

Pada tingkat pankreas, perubahan itu berarti berkurangnya peradangan setempat, sehingga sel beta terlindungi dari serangan limfosit T sitotoksik. Vitamin D menurunkan tampilnya, di permukaan sel beta, struktur-struktur yang membantu sistem imun mengenalinya dengan lebih mudah. Pasien yang mempunyai autoantibodi anti-GAD, anti-IA-2, atau anti-ZnT8 umumnya mempunyai kadar vitamin D yang lebih rendah dibandingkan pasien yang tidak mempunyai satu pun autoantibodi tersebut. Namun penting disebutkan bahwa pemberian suplemen vitamin D tidak menurunkan titer antibodi itu. Vitamin D tidak dianjurkan sebagai tindakan pencegahan khusus untuk diabetes melitus tipe 1 [5].

Reseptor vitamin D (VDR) adalah protein yang berada di dalam inti sel. Untuk mengikat reseptornya, vitamin D harus lebih dahulu sampai kepadanya, yaitu masuk ke dalam inti sel. Setelah VDR diaktifkan, karena sudah berada di dalam inti, VDR dengan sangat mudah menjangkau DNA dan merangsang tampilnya gen-gen sasaran [6].

VDR ditemukan pada lebih dari 30 jenis jaringan, di antaranya sel sistem imun, sel beta pankreas, sel usus, sel ginjal, osteoblas, keratinosit, dan sel otot. Dengan begitu kita memahami mengapa vitamin D mempunyai begitu banyak pengaruh di dalam tubuh [6].

Kadar vitamin D yang lebih tinggi pada masa kanak-kanak berkaitan dengan risiko munculnya autoantibodi terhadap pulau pankreas yang lebih kecil. Namun mungkin saja hal itu tidak berlaku pada semua populasi [7].

Saat ini dianggap bahwa ada kaitan antara kekurangan vitamin D dan risiko autoimunitas, tetapi buktinya belum cukup untuk menetapkan hubungan sebab-akibat [5]. Karena itu kita menafsirkannya sebagai sekadar kaitan untuk sementara ini. Mungkin saja hal-hal yang mengubah kadar vitamin D itulah yang sebenarnya mengubah risiko diabetes tipe 1. Menjaga keadaan vitamin D yang memadai pada masa kanak-kanak tetap merupakan tindakan yang bijaksana [8].

Insidens diabetes melitus tipe 1 pada anak sangat beragam di seluruh dunia, dan salah satu pola geografis yang paling jelas adalah gradien utara-selatan. Negara-negara Eropa utara (Finlandia, Swedia, Norwegia) mempunyai angka insidens yang tertinggi. Kawasan Mediterania, kecuali Sardinia di Italia, dan kawasan khatulistiwa mencatat angka yang jauh lebih rendah [9]. Sebaran ini sebagian mencerminkan pembentukan vitamin D di kulit, yang bergantung pada paparan radiasi UV pada pita 290–315 nm (UVB). Jumlah UVB yang sampai ke kulit turun tajam seiring bertambahnya sudut sinar matahari. Pada lintang di atas kira-kira 35° utara atau selatan, pembentukan di kulit hampir tidak ada selama bulan-bulan musim dingin [9].

Pada keterbatasan pembentukan di kulit itu bertambah waktu yang lebih singkat di luar ruangan, pakaian yang menutupi kulit, dan pencemaran udara. Semuanya berpeluang menaikkan risiko diabetes tipe 1, mungkin juga lewat pembentukan vitamin D yang lebih sedikit [9]. Orang dengan kulit gelap membentuk vitamin D lebih lambat, dan hal itu memperberat keadaan pada orang yang berpindah dari kawasan khatulistiwa ke kawasan utara. Namun lintang bukan satu-satunya peubah di sini. Sardinia, meskipun terletak di lintang selatan, mempunyai insidens diabetes melitus tipe 1 yang sebanding dengan Finlandia, besar kemungkinan karena kekhasan genetik yang berkaitan dengan HLA (antigen leukosit manusia) [10]. Lintang tampaknya lebih merupakan penanda keadaan vitamin D pada tingkat penduduk. Namun diabetes tipe 1 adalah penyakit dengan penyebab yang bermacam-macam. Diperlukan lebih dari satu hal supaya penyakit itu muncul.

Ya, pola musiman itu ada. Daftar epidemiologi dari belahan bumi utara dan selatan secara tetap memastikan adanya pola musiman dalam diagnosis diabetes melitus tipe 1. Insidens kasus yang baru didiagnosis lebih besar pada musim gugur dan musim dingin, dengan puncaknya pada bulan-bulan yang dingin, dan lebih kecil pada musim panas [11]. Pola ini lebih menonjol pada anak yang lebih besar dan pada remaja dibandingkan pada anak di bawah lima tahun. Kadar vitamin D dalam darah juga umumnya mencapai titik terendahnya pada akhir musim dingin dan awal musim semi, serta titik tertingginya pada akhir musim panas. Bertepatannya titik terendah kadar vitamin D dengan puncak diagnosis diabetes tipe 1 ditafsirkan sebagai berkurangnya pengaturan imun yang melindungi, secara musiman [9].

Meskipun begitu, kaitan ini sangat mungkin tidak lebih dari kebetulan, sebab vitamin D bukanlah satu-satunya faktor musiman yang terlibat. Infeksi enterovirus, terutama Coxsackie B, juga mempunyai pola musiman yang serupa dan merupakan kemungkinan pencetus autoimunitas pulau pankreas [9]. Gejala lain yang teramati adalah pengaruh musim kelahiran. Anak yang lahir pada musim semi tampaknya mempunyai risiko mengalami diabetes melitus tipe 1 yang sedikit lebih besar. Penjelasan yang diajukan adalah keadaan vitamin D ibu yang rendah pada trimester terakhir atau paparan virus pada masa perinatal. Model saat ini menjelaskan pola musiman diagnosis diabetes tipe 1 lewat jumlah beberapa paparan sekaligus, di antaranya kekurangan vitamin D, virus, dan perubahan pola makan. Semuanya bekerja di atas latar kerentanan genetik, terutama HLA, seperti yang ditunjukkan gambar di bawah [11] [12].

Ya, ada kaitannya. Perkembangan sel beta pankreas dan pemrograman imun janin berlangsung di dalam rahim. Dari situ berangkat dugaan bahwa keadaan vitamin D ibu dapat memengaruhi risiko diabetes melitus tipe 1 pada anak. Kadar vitamin D yang rendah pada ibu di trimester ketiga berkaitan dengan risiko yang lebih besar bagi anaknya. Namun kaitan itu muncul terutama ketika ada kerentanan genetik yang berkaitan dengan reseptor vitamin D [13] [14]. Tidak ada dampak melindungi dari pemberian suplemen vitamin D pada ibu terhadap autoimunitas pulau pankreas pada anak yang akan lahir [5].

Jendela genting yang diajukan adalah trimester kedua dan ketiga, ketika timus dan sel endokrin pankreas berkembang dan sistem imun bayi baru lahir ditera. Tidak ada satu pun panduan internasional yang menganjurkan pemberian suplemen vitamin D dalam kehamilan khusus untuk mencegah diabetes melitus tipe 1 pada anak [5]. Sebagian panduan mengusulkan dalam kehamilan dosis yang lebih besar daripada asupan biasa 600 IU per hari — biasanya sampai 4000 IU per hari, yaitu batas atas yang aman — untuk manfaat penting yang lain. Di antaranya berkurangnya risiko preeklamsia, kelahiran prematur, berat lahir rendah, dan kematian bayi baru lahir. Namun dosisnya ditetapkan bersama dokter yang memantau kehamilannya. Menjaga keadaan vitamin D yang memadai dalam kehamilan, idealnya lewat gaya hidup yang sehat, merupakan anjuran yang baik, dengan manfaat baik bagi kesehatan ibu maupun janin.

Pemberian suplemen vitamin D pada masa kanak-kanak pernah dihubungkan dengan risiko diabetes melitus tipe 1 di kemudian hari yang sedikit lebih kecil. Namun kaitannya kecil dan berasal dari penelitian pengamatan yang bermutu rendah. Belum ada penelitian intervensi acak terkendali dengan kekuatan statistik yang memadai mengenai hal ini. Penelitian semacam itu seharusnya menguji pemberian suplemen vitamin D pada masa kanak-kanak sebagai faktor yang melindungi dari munculnya diabetes melitus tipe 1 [5]. Penelitian pengamatan rentan terhadap banyak faktor pengacau, yaitu perbedaan lain antara kelompok yang dibandingkan, yang dapat menjelaskan hasilnya sendirian.

Pada umumnya, keluarga yang memberi suplemen vitamin D dalam dosis yang lebih besar berbeda dari keluarga yang memberi dosis lebih kecil atau tidak sama sekali. Saat ini pemberian suplemen vitamin D tidak dianjurkan untuk mencegah diabetes melitus tipe 1. Penemuan dini diabetes tipe 1 dilakukan lewat skrining autoantibodi pada orang dengan risiko yang tinggi; pemeriksaannya sendiri tidak menurunkan risiko jatuh sakit, melainkan memperlihatkan penyakitnya sebelum gejala muncul. Bila perlu, teplizumab juga dapat dipakai untuk menunda perkembangan dari stadium 2 ke stadium 3, meskipun sangat mahal. Pemberian suplemen vitamin D secara rutin pada bayi dan anak dianjurkan untuk manfaat lain yang sudah terbukti. Termasuk di dalamnya pencegahan riketsia, pertumbuhan tinggi badan yang normal, dan berkurangnya infeksi saluran napas [15].

Air susu ibu mengandung vitamin D dalam jumlah yang sangat sedikit, tidak mencukupi kebutuhan bayi. Bayi yang disusui secara penuh dan tidak menerima suplemen vitamin D berisiko mengalami kekurangan vitamin D yang ringan. Risikonya lebih besar pada musim dingin dan di lintang utara. Semua bayi yang disusui, sepenuhnya maupun sebagian, harus menerima 400 IU vitamin D per hari sejak hari-hari pertama kehidupan. Pada bayi prematur, dosisnya lebih besar dan disesuaikan dengan berat badan [15]. Bayi yang minum susu formula tidak memerlukan suplemen kalau menghabiskan kira-kira satu liter susu formula yang diperkaya per hari.

Kalau minumnya lebih sedikit, bayi itu juga harus menerima 400 IU per hari. Satu pilihan lain yang sudah diteliti adalah pemberian suplemen kepada ibu yang menyusui, kira-kira 6000 IU per hari. Dosis itu menaikkan kandungan vitamin D air susu ibu sampai setara dengan pemberian suplemen langsung kepada bayi, sedangkan dosis ibu yang biasa, 400–600 IU per hari, tidak mencukupi. Namun dosis itu melampaui batas lazim 4000 IU per hari, sehingga hanya dipakai atas petunjuk dan dalam pengawasan dokter. Setelah tahun pertama, asupan yang dianjurkan naik menjadi 600 IU per hari untuk anak berusia antara 1 dan 18 tahun [15].

Ya, pada dosis tinggi. Keracunan vitamin D jarang terjadi dan muncul pada dosis tinggi yang diberikan menahun. Wujud utamanya adalah hiperkalsemia dan hiperkalsiuria (kalsium yang banyak dalam air seni), akibat penyerapan kalsium di usus yang terlalu besar. Ambang biokimia klasik untuk keracunan adalah kadar vitamin D dalam darah di atas 150 ng/mL (375 nmol/L). Biasanya keadaan itu disertai kadar hormon paratiroid yang sangat rendah (PTH tertekan). Kadar kalsium darah mencapai nilai di atas 11 mg/dL (2,75 mmol/L) dan disertai hiperkalsiuria. Gejala keracunan vitamin D meliputi hilangnya nafsu makan, mual, muntah, sembelit, sering buang air kecil, rasa haus berlebihan, kelemahan otot, dan kebingungan. Pada bentuk yang berat muncul batu ginjal, nefrokalsinosis (pengapuran menyebar di ginjal), gagal ginjal akut, pankreatitis, gangguan irama jantung, dan pengapuran pembuluh darah [16].

Pemberian suplemen vitamin D secara menahun tidak boleh melampaui, menurut golongan usia:

• 1000 IU per hari — bayi di bawah 6 bulan;
• 1500 IU per hari — antara 6 dan 12 bulan;
• 2500 IU per hari — antara 1 dan 3 tahun;
• 3000 IU per hari — antara 4 dan 8 tahun;
• 4000 IU per hari — di atas 9 tahun, termasuk dalam kehamilan dan masa menyusui.

Keracunan yang bergejala biasanya menuntut asupan menahun di atas 10000 IU per hari selama beberapa bulan. Pada bayi dan anak, keracunan hampir selalu muncul karena kekeliruan dosis. Mematuhi dosis yang dianjurkan menurut golongan usia dan menghindari penggabungannya dengan asupan kalsium yang berlebihan sangat menurunkan risiko itu [16].

Pembentukan vitamin D di kulit dicetuskan semata-mata oleh radiasi UV pada pita 290–315 nm (UVB). Hanya kira-kira 1% UVB yang datang dari matahari mencapai permukaan tanah. Jumlah yang sampai ke kulit bergantung pada sudut zenit matahari, jadi pada lintang, musim, dan jam dalam sehari. Pada lintang di atas 35°, pembentukan di kulit sangat sedikit atau tidak ada sama sekali pada musim dingin [9]. Jenis kulit juga mengubah keefektifan pembentukan vitamin D di kulit. Orang dengan kulit yang sangat terang (jenis Fitzpatrick I) membentuk vitamin D dalam jumlah yang berarti dalam 10–15 menit. Yang dimaksud adalah paparan wajah dan lengan pada matahari musim panas. Orang dengan kulit gelap (jenis V–VI) memerlukan paparan yang jauh lebih lama.

Paparan sinar matahari tidak dianjurkan sebagai siasat utama untuk menaikkan kadar vitamin D, sebab UVB adalah penyebab utama kanker kulit, termasuk melanoma. Bahkan dianjurkan menghindari paparan langsung sinar matahari pada bayi di bawah enam bulan. Anak yang lebih besar harus memakai pakaian pelindung, topi, dan tabir surya dengan SPF sedikitnya 15–30. Alat penggelap kulit buatan dilarang, karena digolongkan sebagai zat pemicu kanker golongan 1. Gradien utara-selatan memberi kesan adanya peran paparan UVB dalam insidens diabetes melitus tipe 1. Meskipun begitu, anjuran kedokterannya tetap memperoleh vitamin D lewat makanan, bila perlu yang diperkaya, dan lewat suplemen, bukan lewat paparan matahari yang lama [15].

Kalsitriol adalah bentuk hormon aktif vitamin D, sedangkan alfakalsidol adalah pendahulunya yang melewati tahap ginjal yang membatasi dan diubah di hati menjadi kalsitriol. Keduanya bekerja langsung pada reseptor vitamin D [6].

Kalsitriol yang diberikan kepada pasien yang baru didiagnosis diabetes melitus tipe 1 tidak berdampak pada terjaganya sisa fungsi sel beta, pada peptida C setelah perangsangan, atau pada turunnya HbA1c. Karena itu kalsitriol maupun alfakalsidol tidak dianjurkan untuk mencegah diabetes melitus tipe 1 atau untuk mengendalikan metabolismenya [17].

"Bulan madu", atau remisi parsial, adalah masa sementara yang dapat muncul setelah diagnosis. Dalam masa itu sisa fungsi sel beta pulih sebagian, kebutuhan insulin kadang turun sampai nol, dan kendali gula darah menjadi mantap. Terjaganya pengeluaran insulin oleh tubuh sendiri, sekecil apa pun, bermakna secara klinis. Hal itu berkaitan dengan keragaman gula darah yang lebih kecil, hipoglikemia yang lebih sedikit, dan risiko komplikasi pembuluh darah kecil dalam jangka panjang yang lebih kecil. Vitamin D diusulkan sebagai penunjang untuk memperpanjang fase ini karena keamanannya yang sangat baik dan karena seringnya kekurangan vitamin D pada saat manifestasi [18].

Sayangnya belum ada bukti yang meyakinkan mengenai manfaat pemberian suplemen vitamin D untuk memperpanjang bulan madu. Tidak ada satu pun panduan saat ini yang menganjurkan vitamin D sebagai cara baku untuk memperpanjang bulan madu [5]. Penelitian saat ini menjajaki gabungan antara vitamin D dan zat lain, ketika vitamin D bekerja sebagai penunjang yang mengatur sistem imun, tetapi belum ada kesimpulan yang dapat dipakai dalam praktik [4].