Warisan genetik dan risiko diabetes tipe 1

Gen HLA (antigen leukosit manusia) terletak pada kromosom 6 dan menyandi komponen yang penting bagi kemampuan sistem imun Anda membedakan sel milik tubuh sendiri dari sel asing. Pada diabetes tipe 1, varian HLA tertentu meningkatkan peluang sistem imun keliru mengenali sel beta pankreas sebagai struktur asing. Dari situ terpicu serangan autoimun yang menghancurkannya secara bertahap [1].

Regio HLA menyumbang kira-kira separuh dari seluruh risiko genetik untuk diabetes tipe 1. Subtipe HLA yang paling mendukung munculnya penyakit adalah DR3-DQ2 dan DR4-DQ8. Kalau Anda membawa kedua subtipe itu sekaligus (heterozigot DR3/DR4), risiko Anda adalah yang tertinggi di antara semua kombinasi HLA (lebih dari 15 kali lipat dibandingkan populasi umum). Kira-kira 90–95% orang dengan diabetes tipe 1 membawa HLA-DR3 dan/atau HLA-DR4, dibandingkan sekitar 40% pada populasi umum [1] [2].

Ada. Tidak semua varian HLA meningkatkan risiko. Kalau Anda membawa varian (alel) HLA yang bersifat melindungi, kemungkinan Anda mengalami diabetes tipe 1 jauh lebih kecil, bahkan ketika faktor risiko lain juga ada. Artinya, sistem HLA bekerja sekaligus sebagai pedal gas dan sebagai rem bagi risiko autoimun [1].

Varian (alel) pelindung yang paling penting adalah DRB1*1501 dan DQB1*0602 (DQ6). Varian DQB1*0602 dijumpai pada kira-kira 20% populasi umum, tetapi pada kurang dari 1% pasien dengan diabetes tipe 1. Setiap orang memiliki dua varian HLA, masing-masing satu pada tiap kromosom nomor 6. Sekalipun Anda juga membawa varian berisiko tinggi (pada kromosom 6 yang satunya), keberadaan DQB1*0602 sangat menekan pengaruhnya, walau tidak menghapusnya sama sekali. Risiko Anda mengalami diabetes tipe 1 tetap jauh lebih kecil [3].

Kalau Anda mengidap diabetes tipe 1, risiko saudara laki-laki atau saudara perempuan Anda mengalami penyakit ini sepanjang hidupnya adalah kira-kira 6–10%. Pada populasi umum, risiko seumur hidup adalah sekitar 0,4%. Besarnya risiko itu bergantung pada seberapa mirip HLA Anda berdua. Kalau saudara Anda identik secara HLA dengan Anda, risikonya naik menjadi kira-kira 15–25%. Kalau Anda berdua hanya berbagi satu dari dua lokasi HLA, risikonya sekitar 5–7%. Kalau Anda berdua tidak memiliki satu pun varian HLA yang sama, risikonya turun menjadi kira-kira 1% atau bahkan kurang [4].

Kesesuaian (konkordansi) untuk diabetes tipe 1 pada kembar dizigot (masing-masing dengan plasenta sendiri) serupa dengan saudara kandung yang bukan kembar. Angka-angka ini menegaskan pentingnya pemantauan kerabat derajat pertama dari orang yang terkena, melalui program skrining autoantibodi, seperti yang ditunjukkan gambar di bawah [4].

Risiko bagi anak bergantung pada orang tua yang mana yang terkena dan pada genotipe HLA tertentu. Kalau ayah mengidap diabetes tipe 1, risiko anak adalah kira-kira 6–9%. Kalau ibu yang mengidapnya, risikonya lebih kecil, yaitu kira-kira 2–4%. Sebab perbedaan ini belum sepenuhnya dipahami, tetapi mungkin melibatkan mekanisme toleransi imun ibu selama kehamilan [5].

Kalau kedua orang tua mengidap diabetes tipe 1, risiko anak naik sampai kira-kira 25%, mendekati angka kesesuaian yang terlihat pada kembar monozigot (berbagi plasenta yang sama). Pola penurunan seperti ini menegaskan bahwa diabetes tipe 1 tidak diwariskan menurut pola sederhana (mendel). Penyakit ini mengikuti pola yang rumit (poligenik), yaitu banyak faktor genetik dan lingkungan yang menentukan apakah penyakitnya akhirnya muncul [5] [6].

Kira-kira 90% orang yang mengalami diabetes tipe 1 tidak memiliki kerabat yang diketahui mengidap penyakit yang sama. Hal ini terjadi karena beberapa alasan penting. Pertama, diabetes tipe 1 adalah penyakit yang menuntut berkumpulnya beberapa gen risiko pada orang yang sama (penyakit poligenik). Masing-masing gen itu dapat dibawa secara diam-diam oleh anggota keluarga yang tidak pernah mengalami penyakitnya, tetapi meneruskannya kepada keturunan [4].

Kedua, gen risiko itu sering dijumpai pada populasi umum, yaitu kira-kira 40% membawa HLA-DR3 atau DR4. Namun hanya sebagian sangat kecil dari pembawanya yang berlanjut ke autoimunitas dan penyakit klinis. Ketiga, faktor pemicu dari lingkungan (infeksi virus, faktor makanan, perubahan mikrobiom) sangat penting untuk memulai proses autoimun pada orang yang rentan secara genetik. Sebagian besar pembawa gen risiko tidak pernah terpajan kombinasi pemicu yang tepat dalam jendela waktu kerentanan yang menentukan [7].

Skor risiko genetik untuk diabetes tipe 1 (T1D-GRS) adalah nilai angka yang menggabungkan pengaruh beberapa varian genetik (HLA maupun non-HLA) ke dalam satu bilangan. Nilai itu mencerminkan kerentanan genetik Anda secara menyeluruh untuk mengalami diabetes tipe 1. Di luar regio HLA, terdapat lebih dari 80 lokasi genetik yang berkaitan dengan risiko diabetes tipe 1. Kira-kira separuh risiko genetik terkait dengan regio HLA, sedangkan sisanya berada di tempat lain (non-HLA) [8].

Skor T1D-GRS yang diterapkan pada skrining populasi diperkirakan mampu menemukan lebih dari dua pertiga orang yang kelak akan mengalami diabetes tipe 1. Pendekatan ini memungkinkan pemeriksaan autoantibodi secara terarah pada kelompok dengan risiko genetik tertinggi, sehingga perbandingan biaya dan manfaatnya membaik. Skor T1D-GRS juga dapat dipakai untuk menggolongkan jenis diabetes dan mungkin untuk menilai prognosis [8].

Bisa. Skrining genetik pada bayi baru lahir untuk risiko diabetes tipe 1 sudah dipakai dalam sejumlah program penelitian maupun program berbasis populasi di berbagai belahan dunia. Pendekatannya memakai skor risiko genetik yang bertumpu pada varian HLA dan non-HLA untuk menemukan kelompok bayi dengan risiko genetik tertinggi. Mereka kemudian dipantau melalui pemeriksaan autoantibodi secara berkala [9].

Program skrining semacam itu tersedia di Eropa (Fr1da di Jerman, GPPAD – gppad.org), Australia (type1screen.org), dan Amerika Serikat (TrialNet – trialnet.org, ASK Health – askhealth.org, CASCADE Kids – cascadekids.org) [10].

Sementara regio HLA menyumbang kira-kira 50% risiko genetik, sisanya berasal dari banyak lokasi non-HLA yang tersebar di seluruh genom, masing-masing dengan pengaruh kecil. Lebih dari 80 lokasi non-HLA telah dipastikan melalui studi asosiasi genom (GWAS). Variasi pada gen insulin (pada kromosom 11) memengaruhi ekspresi insulin di dalam timus, yaitu pada masa pelatihan sistem imun mengenai toleransi terhadap insulin. Inilah lokasi genetik terpenting kedua, setelah HLA [11].

Lokasi non-HLA penting lainnya bagi risiko genetik adalah:

• PTPN22 — menyandi suatu tirosin fosfatase yang mengatur pengaktifan limfosit T;
• CTLA4 — menyandi suatu reseptor penghambat yang mengerem pengaktifan limfosit T;
• IL2RA — reseptor yang penting bagi kerja sel T regulator;
• IFIH1 — menyandi suatu sensor virus, dan varian berisiko membuatnya lebih aktif.

Sebagian besar varian risiko non-HLA berada di daerah yang lebih memengaruhi ekspresi gen bersangkutan daripada struktur protein yang dihasilkannya [7].

Kalau saudara kembar identik (monozigot) Anda mengidap diabetes tipe 1, risiko Anda mengalami penyakit itu sepanjang hidup adalah kira-kira 30–70%. Rentang selebar itu bergantung pada lamanya pemantauan dan pada interaksi dengan faktor lingkungan [12].

Kenyataan bahwa kesesuaiannya tidak mencapai 100% berarti genetika saja tidak dapat memunculkan diabetes tipe 1. Seandainya penyakit ini murni genetik, kembar identik akan selalu terkena keduanya. Ketidaksesuaian yang tersisa dikaitkan dengan faktor lingkungan dan dengan perubahan epigenetik [12].

Etnis sangat memengaruhi risiko diabetes tipe 1, terutama melalui perbedaan seberapa sering varian HLA berisiko maupun varian pelindung dijumpai pada berbagai populasi. Diabetes tipe 1 paling sering muncul pada populasi berketurunan Eropa Utara dan paling jarang pada populasi Asia Timur serta Afrika sub-Sahara [13].

Perbedaan ini sejalan dengan seberapa lazim varian HLA berisiko tinggi, yang lebih sering dijumpai pada populasi Eropa. Meskipun begitu, diabetes tipe 1 muncul pada semua kelompok etnis di dunia. Insidensnya meningkat secara global, termasuk di kawasan yang secara historis berinsidens rendah, seperti sebagian Asia dan Afrika [13].

Kalau Anda memiliki kerabat dengan diabetes tipe 1, pemeriksaan genetik melalui skor risiko genetik untuk diabetes tipe 1 dapat melengkapi pemeriksaan autoantibodi, tanpa menggantikannya. Dengan begitu Anda mengetahui lebih tepat seberapa besar risiko Anda dan apakah Anda memerlukan pemantauan yang lebih ketat.

Kalau Anda memiliki kerabat derajat pertama dengan diabetes tipe 1, program seperti TrialNet (trialnet.org) dan GPPAD (gppad.org) menyediakan skrining autoantibodi dan pemantauan tanpa biaya. Ada pula kemungkinan ikut serta dalam penelitian pencegahan [9]. Skrining berbasis autoantibodi untuk diabetes tipe 1 prasimtomatik sebaiknya dilakukan pada orang dengan riwayat keluarga diabetes tipe 1 atau dengan risiko genetik yang meningkat. Jadi langkah pertama bagi kerabat adalah pemeriksaan autoantibodi, bukan pemeriksaan genetik [14].

Risiko genetik diabetes tipe 1 sebagian bertumpang tindih dengan risiko penyakit autoimun lainnya. Sampai sepertiga orang dengan diabetes tipe 1 sudah memiliki atau kelak akan mengalami setidaknya satu penyakit autoimun lain sepanjang hidupnya. Penyakit autoimun yang paling sering menyertai diabetes tipe 1 adalah tiroiditis Hashimoto, penyakit Graves, penyakit seliak, penyakit Addison, vitiligo, hepatitis autoimun, miastenia gravis, dan anemia pernisiosa [15]. Tumpang tindih ini muncul karena HLA-DR3 dan HLA-DR4 membuat seseorang rentan terhadap banyak penyakit autoimun.

Kira-kira 90–95% orang dengan diabetes tipe 1 dan hampir 99% orang dengan penyakit seliak membawa HLA-DQ2 dan/atau HLA-DQ8. Gen non-HLA PTPN22 merupakan faktor risiko untuk diabetes tipe 1, artritis reumatoid, lupus, dan penyakit tiroid autoimun. Varian CTLA4 meningkatkan risiko baik diabetes tipe 1 maupun penyakit Graves dan tiroiditis autoimun. Sindrom autoimun poliglandular monogenik (mutasi gen AIRE, sindrom IPEX) juga dapat mencakup diabetes tipe 1 sebagai salah satu dari berbagai wujud autoimunnya [16].

Bisa, dan justru itulah yang paling sering terjadi: orang hanya membawa gen risikonya, tanpa mengalami diabetes tipe 1. Kira-kira 30–40% populasi umum membawa setidaknya satu varian HLA berisiko tinggi (DR3 atau DR4). Namun hanya kira-kira 0,4% orang yang mengalami diabetes tipe 1 sepanjang hidupnya. Bahkan kombinasi HLA yang paling berisiko (heterozigot DR3/DR4) memberi risiko mutlak seumur hidup sebesar kira-kira 5–7% bila tidak ada riwayat keluarga yang positif [4].

Hal ini menunjukkan bahwa kerentanan genetik memang diperlukan, tetapi tidak mencukupi. Diabetes tipe 1 menuntut gabungan antara kecenderungan genetik, faktor pemicu dari lingkungan, dan pengaktifan autoimun (yang terbukti dari munculnya autoantibodi pulau pankreas), yang bekerja dalam urutan tertentu [14].

Diabetes tipe 1 muncul melalui interaksi gen–lingkungan, dengan kerentanan genetik sebagai landasannya. Faktor lingkungan bekerja sebagai pemicu, yang memulai dan/atau mempercepat penghancuran autoimun sel beta pankreas [17].

Faktor lingkungan utama yang mungkin terlibat adalah infeksi virus, yang dapat memicu autoimunitas melalui mimikri molekuler atau melalui kerusakan langsung sel beta pada orang yang rentan secara genetik. Gen non-HLA IFIH1 (yang menyandi sensor bagi keberadaan virus) memberikan kaitan genetik langsung antara pajanan virus dan pengaktifan autoimun. Faktor makanan telah diteliti, dengan hasil yang beragam [17].