Η γενετική και ο κίνδυνος διαβήτη τύπου 1

Τα γονίδια HLA (ανθρώπινο λευκοκυτταρικό αντιγόνο), που βρίσκονται στο χρωμόσωμα 6, κωδικοποιούν στοιχεία απαραίτητα για να μπορεί το ανοσοποιητικό σου σύστημα να ξεχωρίζει τα δικά σου κύτταρα από τα ξένα. Στον διαβήτη τύπου 1, ορισμένες παραλλαγές HLA αυξάνουν την πιθανότητα το ανοσοποιητικό να αναγνωρίσει κατά λάθος τα β-κύτταρα του παγκρέατος ως ξένες δομές. Έτσι πυροδοτείται μια αυτοάνοση επίθεση που τα καταστρέφει προοδευτικά [1].

Η περιοχή HLA συνεισφέρει περίπου το μισό του συνολικού γενετικού κινδύνου για διαβήτη τύπου 1. Οι υπότυποι με τη μεγαλύτερη προδιάθεση είναι οι HLA DR3-DQ2 και DR4-DQ8. Αν φέρεις και τους δύο ταυτόχρονα (ετεροζυγώτης DR3/DR4), ο κίνδυνός σου είναι ο υψηλότερος από όλους τους συνδυασμούς HLA (πάνω από 15 φορές μεγαλύτερος απ' ό,τι στον γενικό πληθυσμό). Περίπου το 90–95% των ατόμων με διαβήτη τύπου 1 φέρει HLA-DR3 και/ή HLA-DR4, έναντι περίπου 40% του γενικού πληθυσμού [1] [2].

Ναι. Δεν αυξάνουν τον κίνδυνο όλες οι παραλλαγές HLA. Αν φέρεις μια προστατευτική παραλλαγή (αλληλόμορφο) HLA, η πιθανότητα να εμφανίσεις διαβήτη τύπου 1 είναι σημαντικά μικρότερη, ακόμη κι αν υπάρχουν άλλοι παράγοντες κινδύνου. Αυτό σημαίνει ότι το σύστημα HLA λειτουργεί και ως επιταχυντής και ως φρένο στον αυτοάνοσο κίνδυνο [1].

Οι σημαντικότερες προστατευτικές παραλλαγές (αλληλόμορφα) περιλαμβάνουν τα DRB1*1501 και DQB1*0602 (DQ6). Η παραλλαγή DQB1*0602 απαντά σε περίπου 20% του γενικού πληθυσμού, αλλά σε λιγότερο από 1% των ατόμων με διαβήτη τύπου 1. Καθένας μας έχει δύο παραλλαγές HLA, μία σε κάθε αντίγραφο του χρωμοσώματος 6. Ακόμη κι αν φέρεις και μια παραλλαγή υψηλού κινδύνου (στο άλλο χρωμόσωμα 6), η παρουσία του DQB1*0602 μειώνει πολύ την επίδρασή της, χωρίς να την εξαλείφει τελείως. Ο κίνδυνος να εμφανίσεις διαβήτη τύπου 1 παραμένει σημαντικά χαμηλότερος [3].

Αν έχεις διαβήτη τύπου 1, ο κίνδυνος του αδερφού ή της αδερφής σου να εμφανίσει τη νόσο σε όλη τη ζωή είναι περίπου 6–10%. Στον γενικό πληθυσμό ο αντίστοιχος κίνδυνος είναι περίπου 0,4%. Ο κίνδυνος αυτός διαφέρει ανάλογα με τον βαθμό ταύτισης HLA ανάμεσά σας. Αν το αδέρφι σου είναι HLA-ταυτόσημο με σένα, ο κίνδυνος ανεβαίνει σε περίπου 15–25%. Αν μοιράζεστε μόνο έναν από τους δύο τόπους HLA, ο κίνδυνος είναι περίπου 5–7%. Αν δεν μοιράζεστε καμία παραλλαγή HLA, πέφτει σε περίπου 1% ή και λιγότερο [4].

Η συμφωνία στους διζυγωτικούς διδύμους (που ο καθένας έχει τον δικό του πλακούντα) είναι παρόμοια με εκείνη των μη δίδυμων αδερφών. Τα νούμερα αυτά δείχνουν πόσο σημαντική είναι η παρακολούθηση των συγγενών πρώτου βαθμού μέσω προγραμμάτων ελέγχου αυτοαντισωμάτων, όπως δείχνει η παρακάτω εικόνα [4].

Ο κίνδυνος για το παιδί εξαρτάται από το ποιος γονέας έχει τη νόσο και από τον συγκεκριμένο γονότυπο HLA. Αν ο πατέρας έχει διαβήτη τύπου 1, ο κίνδυνος του παιδιού είναι περίπου 6–9%. Αν τον έχει η μητέρα, ο κίνδυνος είναι μικρότερος, περίπου 2–4%. Ο λόγος της διαφοράς δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά μπορεί να σχετίζεται με μηχανισμούς μητρικής ανοσολογικής ανοχής κατά την εγκυμοσύνη [5].

Αν και οι δύο γονείς έχουν διαβήτη τύπου 1, ο κίνδυνος του παιδιού ανεβαίνει σε περίπου 25%, πλησιάζοντας τη συμφωνία που παρατηρείται στους μονοζυγωτικούς διδύμους (που μοιράζονται τον ίδιο πλακούντα). Τα μοτίβα αυτά επιβεβαιώνουν ότι ο διαβήτης τύπου 1 δεν κληρονομείται με απλό (μεντελικό) τρόπο. Η νόσος ακολουθεί σύνθετο (πολυγονιδιακό) μοντέλο, όπου πολλοί γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες καθορίζουν αν τελικά θα εκδηλωθεί [5] [6].

Περίπου το 90% των ατόμων που εμφανίζουν διαβήτη τύπου 1 δεν έχει γνωστό συγγενή με την ίδια νόσο. Αυτό συμβαίνει για αρκετούς σημαντικούς λόγους. Πρώτον, ο διαβήτης τύπου 1 απαιτεί τη σύμπτωση πολλών γονιδίων κινδύνου στο ίδιο άτομο (πολυγονιδιακή νόσος). Κάθε ένα από αυτά τα γονίδια μπορεί να το φέρουν σιωπηλά μέλη της οικογένειας που δεν εμφανίζουν ποτέ τη νόσο αλλά το μεταβιβάζουν [4].

Δεύτερον, τα γονίδια κινδύνου είναι συχνά στον γενικό πληθυσμό (περίπου 40% φέρει HLA-DR3 ή DR4), αλλά μόνο ένα πολύ μικρό κλάσμα των φορέων προχωρά σε αυτοανοσία και κλινική νόσο. Τρίτον, οι περιβαλλοντικοί εκλυτικοί παράγοντες (ιογενείς λοιμώξεις, διατροφικοί παράγοντες, μεταβολές του μικροβιώματος ) είναι απαραίτητοι για να ξεκινήσει η αυτοάνοση διεργασία σε ένα γενετικά επιρρεπές άτομο. Οι περισσότεροι φορείς γονιδίων κινδύνου δεν εκτίθενται ποτέ στον σωστό συνδυασμό εκλυτικών παραγόντων μέσα στο κρίσιμο παράθυρο ευαλωτότητας [7].

Η γενετική βαθμολογία κινδύνου για τον διαβήτη τύπου 1 (T1D-GRS) είναι μια αριθμητική τιμή που συνδυάζει σε έναν αριθμό την επίδραση πολλών γενετικών παραλλαγών (HLA και μη HLA). Ο αριθμός αυτός αποτυπώνει τη συνολική γενετική σου επιρρέπεια. Εκτός της περιοχής HLA υπάρχουν πάνω από 80 γενετικοί τόποι που συνδέονται με τον κίνδυνο. Περίπου ο μισός γενετικός κίνδυνος συνδέεται με την περιοχή HLA, ενώ ο υπόλοιπος βρίσκεται αλλού (εκτός HLA) [8].

Η εφαρμογή του T1D-GRS σε πληθυσμιακό έλεγχο θα μπορούσε να εντοπίσει πάνω από τα δύο τρίτα των ατόμων που θα εμφανίσουν διαβήτη τύπου 1. Έτσι θα γινόταν στοχευμένος έλεγχος αυτοαντισωμάτων στην υποομάδα με τον υψηλότερο γενετικό κίνδυνο, με καλύτερη σχέση κόστους-αποτελέσματος. Το T1D-GRS θα μπορούσε επίσης να χρησιμοποιηθεί για την ταξινόμηση του τύπου διαβήτη και ενδεχομένως στην πρόγνωση [8].

Ναι. Ο νεογνικός γενετικός έλεγχος για κίνδυνο διαβήτη τύπου 1 χρησιμοποιείται ήδη σε αρκετά ερευνητικά και πληθυσμιακά προγράμματα παγκοσμίως. Η προσέγγιση χρησιμοποιεί γενετική βαθμολογία κινδύνου με βάση παραλλαγές HLA και μη HLA, για να εντοπίσει την υποομάδα των νεογνών με τον υψηλότερο γενετικό κίνδυνο. Τα βρέφη αυτά παρακολουθούνται στη συνέχεια με περιοδικό έλεγχο αυτοαντισωμάτων [9].

Τέτοια προγράμματα υπάρχουν στην Ευρώπη (Fr1da στη Γερμανία, GPPAD – gppad.org), στην Αυστραλία (type1screen.org) και στις Ηνωμένες Πολιτείες (TrialNet – trialnet.org, ASK Health – askhealth.org, CASCADE Kids – cascadekids.org) [10].

Ενώ η περιοχή HLA συνεισφέρει περίπου το 50% του γενετικού κινδύνου, το υπόλοιπο προέρχεται από πολλούς τόπους εκτός HLA, διάσπαρτους σε όλο το γονιδίωμα, καθένας με μικρή ατομική επίδραση. Πάνω από 80 τόποι εκτός HLA έχουν επιβεβαιωθεί με μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS). Παραλλαγές στο γονίδιο της ινσουλίνης (χρωμόσωμα 11) επηρεάζουν την έκφραση της ινσουλίνης στον θύμο αδένα, την περίοδο που το ανοσοποιητικό εκπαιδεύεται στην ανοχή απέναντί της. Είναι ο δεύτερος σημαντικότερος γενετικός τόπος, μετά το HLA [11].

Άλλοι σημαντικοί τόποι εκτός HLA για τον γενετικό κίνδυνο είναι:

• PTPN22 — κωδικοποιεί μια φωσφατάση τυροσίνης που ρυθμίζει την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων·
• CTLA4 — κωδικοποιεί έναν ανασταλτικό υποδοχέα που περιορίζει την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων·
• IL2RA — υποδοχέας απαραίτητος για τη λειτουργία των ρυθμιστικών Τ-λεμφοκυττάρων·
• IFIH1 — κωδικοποιεί έναν αισθητήρα ιών, και οι παραλλαγές κινδύνου τον κάνουν πιο ενεργό.

Οι περισσότερες παραλλαγές κινδύνου εκτός HLA βρίσκονται σε περιοχές που επηρεάζουν την έκφραση των αντίστοιχων γονιδίων και όχι τη δομή των πρωτεϊνών που προκύπτουν [7].

Αν ο μονοζυγωτικός σου δίδυμος έχει διαβήτη τύπου 1, ο δικός σου κίνδυνος να τον εμφανίσεις σε όλη τη ζωή είναι περίπου 30–70%. Η διακύμανση αυτή εξαρτάται από τη διάρκεια παρακολούθησης και από την αλληλεπίδραση με περιβαλλοντικούς παράγοντες [12].

Το ότι η συμφωνία δεν είναι 100% σημαίνει ότι η γενετική από μόνη της δεν μπορεί να προκαλέσει διαβήτη τύπου 1. Αν η νόσος ήταν καθαρά γενετική, οι μονοζυγωτικοί δίδυμοι θα προσβάλλονταν πάντα και οι δύο. Η υπόλοιπη ασυμφωνία αποδίδεται σε περιβαλλοντικούς παράγοντες και σε επιγενετικές μεταβολές [12].

Η καταγωγή επηρεάζει σημαντικά τον κίνδυνο διαβήτη τύπου 1, κυρίως μέσω των διαφορών στη συχνότητα των παραλλαγών HLA υψηλού κινδύνου και των προστατευτικών, ανάμεσα στους πληθυσμούς. Ο διαβήτης τύπου 1 εμφανίζεται συχνότερα σε πληθυσμούς βορειοευρωπαϊκής καταγωγής και σπανιότερα σε πληθυσμούς ανατολικής Ασίας και υποσαχάριας Αφρικής [13].

Οι διαφορές αυτές αντιστοιχούν στη συχνότητα των παραλλαγών HLA υψηλού κινδύνου, που είναι πιο συχνές στους ευρωπαϊκούς πληθυσμούς. Ωστόσο, ο διαβήτης τύπου 1 εμφανίζεται σε όλες τις εθνοτικές ομάδες παγκοσμίως. Η επίπτωσή του αυξάνεται διεθνώς, ακόμη και σε περιοχές με ιστορικά χαμηλή επίπτωση, όπως τμήματα της Ασίας και της Αφρικής [13].

Αν έχεις συγγενή με διαβήτη τύπου 1, ο γενετικός έλεγχος μέσω της γενετικής βαθμολογίας κινδύνου μπορεί να συμπληρώσει τον έλεγχο αυτοαντισωμάτων, χωρίς να τον αντικαθιστά. Η βαθμολογία σου λέει πιο συγκεκριμένα πόσο υψηλός είναι ο κίνδυνός σου και αν χρειάζεσαι στενότερη παρακολούθηση.

Αν έχεις συγγενή πρώτου βαθμού με διαβήτη τύπου 1, προγράμματα όπως το TrialNet (trialnet.org) και το GPPAD (gppad.org) προσφέρουν δωρεάν έλεγχο αυτοαντισωμάτων και παρακολούθηση. Μπορεί επίσης να έχεις τη δυνατότητα να συμμετάσχεις σε μελέτες πρόληψης [9]. Ο έλεγχος με αυτοαντισώματα για προσυμπτωματικό διαβήτη τύπου 1 πρέπει να γίνεται σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό ή με αυξημένο γενετικό κίνδυνο. Το πρώτο βήμα για τους συγγενείς είναι επομένως ο έλεγχος αυτοαντισωμάτων, όχι ο γενετικός έλεγχος [14].

Ο γενετικός κίνδυνος για διαβήτη τύπου 1 επικαλύπτεται εν μέρει με εκείνον άλλων αυτοάνοσων νοσημάτων. Έως και το ένα τρίτο των ατόμων με διαβήτη τύπου 1 έχει ήδη ή θα εμφανίσει τουλάχιστον ένα ακόμη αυτοάνοσο νόσημα στη ζωή του. Τα συχνότερα αυτοάνοσα νοσήματα που συνδέονται με τον διαβήτη τύπου 1 είναι η θυρεοειδίτιδα Hashimoto, η νόσος Graves, η κοιλιοκάκη, η νόσος Addison, η λεύκη, η αυτοάνοση ηπατίτιδα, η μυασθένεια και η κακοήθης αναιμία [15]. Η επικάλυψη αυτή συμβαίνει επειδή τα HLA-DR3 και HLA-DR4 προδιαθέτουν σε πολλά αυτοάνοσα νοσήματα.

Περίπου το 90–95% των ατόμων με διαβήτη τύπου 1 και σχεδόν το 99% όσων έχουν κοιλιοκάκη φέρουν HLA-DQ2 και/ή HLA-DQ8. Το γονίδιο PTPN22 (εκτός HLA) είναι παράγοντας κινδύνου για διαβήτη τύπου 1, ρευματοειδή αρθρίτιδα, λύκο και αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια. Παραλλαγές του CTLA4 αυξάνουν τον κίνδυνο και για διαβήτη τύπου 1 και για νόσο Graves και αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα. Τα μονογονιδιακά πολυαδενικά αυτοάνοσα σύνδρομα (μεταλλάξεις στο γονίδιο AIRE, σύνδρομο IPEX) μπορούν επίσης να περιλαμβάνουν τον διαβήτη τύπου 1 ως μία από πολλές αυτοάνοσες εκδηλώσεις [16].

Ναι, το συνηθέστερο είναι να φέρει κανείς τα γονίδια κινδύνου χωρίς να εμφανίσει διαβήτη τύπου 1. Περίπου το 30–40% του γενικού πληθυσμού φέρει τουλάχιστον μία παραλλαγή HLA υψηλού κινδύνου (DR3 ή DR4), αλλά μόνο περίπου το 0,4% των ανθρώπων εμφανίζει διαβήτη τύπου 1 στη ζωή του. Ακόμη και ο συνδυασμός HLA με τον υψηλότερο κίνδυνο (ετεροζυγώτης DR3/DR4) δίνει απόλυτο κίνδυνο ζωής περίπου 5–7% απουσία θετικού οικογενειακού ιστορικού [4].

Αυτό δείχνει ότι η γενετική επιρρέπεια είναι απαραίτητη αλλά όχι επαρκής. Ο διαβήτης τύπου 1 απαιτεί συνδυασμό γενετικής προδιάθεσης, περιβαλλοντικών εκλυτικών παραγόντων και αυτοάνοσης ενεργοποίησης (που φαίνεται από την εμφάνιση αυτοαντισωμάτων κατά των νησιδίων), τα οποία δρουν με συγκεκριμένη σειρά [14].

Ο διαβήτης τύπου 1 εμφανίζεται μέσα από αλληλεπίδραση γονιδίων και περιβάλλοντος. Η γενετική επιρρέπεια δημιουργεί το υπόβαθρο, ενώ οι περιβαλλοντικοί παράγοντες λειτουργούν ως εκλυτικοί. Αυτοί ξεκινούν και/ή επιταχύνουν την αυτοάνοση καταστροφή των β-κυττάρων [17].

Οι κύριοι περιβαλλοντικοί παράγοντες που πιθανώς εμπλέκονται είναι οι ιογενείς λοιμώξεις, που μπορούν να πυροδοτήσουν αυτοανοσία μέσω μοριακής μίμησης ή μέσω άμεσης βλάβης των β-κυττάρων σε γενετικά επιρρεπή άτομα. Το γονίδιο IFIH1 (εκτός HLA), που κωδικοποιεί αισθητήρα για την παρουσία ιών, αποτελεί άμεσο γενετικό σύνδεσμο ανάμεσα στην έκθεση σε ιούς και στην αυτοάνοση ενεργοποίηση. Οι διατροφικοί παράγοντες έχουν διερευνηθεί, με μεταβλητά αποτελέσματα [17].