Περιγεννητικοί παράγοντες κινδύνου για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1

Το μεγαλύτερο βάρος γέννησης (άνω των 4000 g) αυξάνει ελαφρώς τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη τύπου 1 στην παιδική ηλικία. Τα νεογνά με βάρος άνω των 4 kg έχουν περίπου 17% μεγαλύτερο κίνδυνο, με γραμμική αύξηση περίπου 3-4% για κάθε επιπλέον 500 g [1]. Στον διαβήτη τύπου 2, τόσο το χαμηλό όσο και το υψηλό βάρος γέννησης αυξάνουν τον κίνδυνο. Στον διαβήτη τύπου 1, αντίθετα, το χαμηλό βάρος γέννησης (κάτω από 2500 g) φαίνεται μάλιστα προστατευτικό.

Ο προτεινόμενος μηχανισμός σχετίζεται με την υπόθεση του επιταχυντή. Ένα βαρύτερο νεογνό έχει μεγαλύτερες ανάγκες σε ινσουλίνη, κάτι που υπερφορτώνει τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος. Γίνονται έτσι πιο ορατά στο ανοσοποιητικό σύστημα. Αν και η επίδραση είναι μέτρια, αποτελεί ένα από τα ευρήματα με την καλύτερη επαναληψιμότητα στην έρευνα για τους περιγεννητικούς παράγοντες του διαβήτη τύπου 1.

Ο τοκετός με καισαρική τομή έχει συσχετιστεί με περίπου 20% μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσει το παιδί διαβήτη τύπου 1, σε σύγκριση με τον φυσιολογικό τοκετό [2]. Η κύρια υπόθεση είναι ότι τα νεογνά που γεννιούνται με καισαρική τομή δεν εκτίθενται στην κολπική και εντερική μικροβιότα της μητέρας. Αυτό μεταβάλλει τον πρώιμο εντερικό αποικισμό, με μειωμένα επίπεδα Bacteroides και Bifidobacterium.

Πρόσφατες μελέτες ωστόσο έχουν αποδυναμώσει σημαντικά το αιτιολογικό επιχείρημα [3]. Για παράδειγμα, η προοπτική μελέτη TEDDY παρακολουθεί από τη γέννηση παιδιά με υψηλό γενετικό κίνδυνο. Δεν βρήκε συσχέτιση ανάμεσα στην καισαρική τομή και στη μετέπειτα εμφάνιση αυτοανοσίας ειδικής για τον διαβήτη τύπου 1 στο παιδί. Προς το παρόν, η συσχέτιση αυτή θεωρείται πιθανή, αλλά διάφοροι συγχυτικοί παράγοντες θα μπορούσαν να εξηγήσουν μέρος του πρόσθετου κινδύνου.

Ναι, ο θηλασμός φαίνεται να προσφέρει μέτρια προστατευτική δράση έναντι του διαβήτη τύπου 1. Ο παρατεταμένος θηλασμός (άνω των 6 μηνών) μειώνει τον κίνδυνο διαβήτη τύπου 1 κατά 61%, και ο αποκλειστικός θηλασμός για τουλάχιστον 2-3 μήνες μειώνει τον κίνδυνο κατά 32%. Σε σύγκριση με τον παρατεταμένο θηλασμό, η απουσία θηλασμού συνδέεται με περίπου 2,5 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο διαβήτη τύπου 1 [4]. Η μεγαλύτερη διαφορά φαίνεται να είναι ανάμεσα στον θηλασμό, έστω και σύντομο, και στην πλήρη απουσία θηλασμού.

Στους προστατευτικούς μηχανισμούς του θηλασμού περιλαμβάνονται η μεταφορά ανοσοσφαιρινών (τύπου A, που προστατεύουν τον εντερικό βλεννογόνο), η ενίσχυση των ωφέλιμων βακτηρίων (Bifidobacterium), η ενδυνάμωση του εντερικού φραγμού και η καθυστέρηση της έκθεσης σε σύνθετες τροφές. Η αποφυγή ωστόσο των πρωτεϊνών του αγελαδινού γάλακτος μέσω υδρολυμένων φορμουλών δεν μειώνει τον κίνδυνο διαβήτη τύπου 1.

Ο χρόνος εισαγωγής των στερεών τροφών φαίνεται να έχει σημασία, και τα δεδομένα υποδεικνύουν ιδανική περίοδο ανάμεσα στον 4ο και τον 6ο μήνα ζωής. Σύμφωνα με τη μετανάλυση Lampousi 2021, η εισαγωγή της γλουτένης στους 3-6 μήνες (σε σύγκριση με πριν από τους 3 μήνες) συνδέεται με σημαντική μείωση του κινδύνου διαβήτη τύπου 1 [4]. Ορισμένες μελέτες παρατήρησης έχουν υποδείξει ότι η πολύ όψιμη εισαγωγή της γλουτένης (μετά τους 9 μήνες) θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο. Η μοναδική διαθέσιμη τυχαιοποιημένη μελέτη (BABYDIET) δεν το επιβεβαίωσε.

Στη μελέτη BABYDIET, η εισαγωγή της γλουτένης καθυστέρησε από τους 6 στους 12 μήνες σε 150 παιδιά αυξημένου κινδύνου. Η καθυστέρηση αυτή δεν έδειξε κίνδυνο για διαβήτη τύπου 1 [5]. Μπορεί να έχει σημασία η ποσότητα των δημητριακών με γλουτένη που καταναλώνονται, όχι μόνο ο χρόνος εισαγωγής. Η βιολογική εξήγηση επικεντρώνεται στην ωρίμανση του εντερικού ανοσοποιητικού συστήματος. Στο διάστημα των 4-6 μηνών, ο λεμφικός ιστός του εντέρου μαθαίνει να ανέχεται τις τροφές. Η πολύ πρώιμη εισαγωγή τους (ανώριμος φραγμός) ή η πολύ όψιμη (χαμένη περίοδος μάθησης) μπορεί να ευνοήσει την ανοσολογική ενεργοποίηση αντί για την ανοχή.

Η υπόθεση ότι η πρώιμη εισαγωγή του αγελαδινού γάλακτος στη διατροφή θα μπορούσε να πυροδοτήσει διαβήτη τύπου 1 κυριάρχησε στην έρευνα για δεκαετίες. Οι πρώτες μελέτες παρατήρησης έδειξαν σημαντικές συσχετίσεις. Η υπόθεση της μοριακής μίμησης πρότεινε ότι η αλβουμίνη ορού βοοειδών (BSA) προκαλεί διασταυρούμενες αντιδράσεις με ένα αυτοαντιγόνο των βήτα κυττάρων. Μια μετανάλυση του 2021 έδειξε πράγματι ότι η όψιμη εισαγωγή του αγελαδινού γάλακτος (μετά τους 2-3 μήνες) συνδέεται με μικρότερο κίνδυνο διαβήτη τύπου 1 [4].

Φόρμουλα με εκτενώς υδρολυμένη καζεΐνη συγκρίθηκε με συμβατική φόρμουλα αγελαδινού γάλακτος, με διάμεση παρακολούθηση 11,5 ετών. Η επίπτωση του διαβήτη τύπου 1 ήταν παρόμοια, δηλαδή η μελέτη δεν βρήκε καμία επίδραση της υδρολυμένης φόρμουλας [6]. Αν οι ακέραιες πρωτεΐνες του αγελαδινού γάλακτος ήταν σημαντικός εκλυτικός παράγοντας, η υδρολυμένη φόρμουλα θα έπρεπε να είχε μειώσει την επίπτωση, κάτι που δεν συνέβη. Η διασταυρούμενη αντιδραστικότητα ανάμεσα στα αντι-BSA αντισώματα και στο αυτοαντιγόνο των βήτα κυττάρων του παγκρέατος δεν έχει αποδειχθεί ποτέ σε μοριακό επίπεδο. Επομένως, η έκθεση στο αγελαδινό γάλα παραμένει το πολύ ήσσονος σημασίας ρυθμιστικός παράγοντας, και η αποφυγή του δεν μπορεί να συνιστάται ως στρατηγική πρόληψης του διαβήτη τύπου 1.

Συνολικά, ο πρόωρος τοκετός (πριν από τις 37 εβδομάδες) συνδέεται με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο διαβήτη τύπου 1. Η ακραία προωρότητα (23-27 εβδομάδες) συνδέεται με μικρότερο κίνδυνο από τη γέννηση στον προβλεπόμενο χρόνο, ενώ η όψιμη προωρότητα (34-36 εβδομάδες) αυξάνει τον κίνδυνο [3]. Οι όψιμοι πρόωροι τοκετοί υπερτερούν ωστόσο αριθμητικά, γεγονός που εξηγεί τον ελαφρώς αυξημένο συνολικό κίνδυνο.

Τα παιδιά που γεννιούνται εξαιρετικά πρόωρα έχουν πολύ ανώριμο ανοσοποιητικό σύστημα κατά τη γέννηση. Εκτίθενται επίσης σε γλυκοκορτικοειδή, που χορηγούνται στις μητέρες για την ωρίμανση των πνευμόνων. Αυτή η έκθεση και οι διαφορές στην ανάπτυξη των βήτα κυττάρων του παγκρέατος μπορεί να εξηγούν την προστατευτική (φαινομενικά παράδοξη) δράση.

Ναι, η προχωρημένη ηλικία της μητέρας συνδέεται με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο διαβήτη τύπου 1 στο παιδί. Η σχέση φαίνεται γραμμική, με αύξηση του κινδύνου κατά 5-10% για κάθε πέντε επιπλέον χρόνια ηλικίας της μητέρας, χωρίς πλατό σε κάποια συγκεκριμένη ηλικία. Η συσχέτιση παραμένει ακόμη και μετά από προσαρμογή για το βάρος γέννησης, την ηλικία κύησης, τη σειρά γέννησης, τον διαβήτη της μητέρας και τον θηλασμό [7]. Η ηλικία του πατέρα δεν έχει δείξει σαφή συσχέτιση με τον κίνδυνο διαβήτη τύπου 1.

Στους προτεινόμενους μηχανισμούς περιλαμβάνονται η συσσώρευση περιβαλλοντικής έκθεσης στη διάρκεια της ζωής της μητέρας, οι επιγενετικές μεταβολές που σχετίζονται με την ηλικία, η αύξηση του δείκτη μάζας σώματος της μητέρας με την πάροδο των ετών και πιθανές μεταβολές της ανοσολογικής λειτουργίας. Η ηλικία σου από μόνη της δεν πρέπει να σου προκαλεί πρόσθετη ανησυχία για το ενδεχόμενο να αποκτήσεις παιδί με διαβήτη τύπου 1, επειδή η επίδραση είναι μέτρια.

Ορισμένες λοιμώξεις της μητέρας στη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο διαβήτη τύπου 1 στο παιδί, αλλά η επίδραση διαφέρει σημαντικά ανάλογα με το είδος της λοίμωξης. Συνολικά, οι λοιμώξεις της μητέρας στην εγκυμοσύνη αυξάνουν τον κίνδυνο κατά 31%, με πιο έντονη επίδραση για τις λοιμώξεις από εντεροϊούς (54% αυξημένος κίνδυνος) [8]. Η ισχυρότερα τεκμηριωμένη συσχέτιση αφορά τη συγγενή ερυθρά. Περίπου 12-20% των παιδιών με σύνδρομο συγγενούς ερυθράς εμφανίζουν διαβήτη τύπου 1, και άνω του 40% έχουν διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη [9].

Η λοίμωξη της μητέρας από κυτταρομεγαλοϊό έχει συσχετιστεί με περίπου τετραπλάσιο κίνδυνο, αλλά τα δεδομένα είναι περιορισμένα. Μία μελέτη υπέδειξε ότι οι λοιμώξεις του αναπνευστικού στο πρώτο τρίμηνο ίσως συνδέονται με μετέπειτα εμφάνιση διαβήτη τύπου 1 στο παιδί. Η συσχέτιση αυτή δεν επιβεβαιώθηκε ωστόσο από πρόσφατη μετανάλυση. Όσον αφορά την COVID-19, δεν υπάρχουν ακόμη επαρκή δεδομένα για τη λοίμωξη της μητέρας στη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Ναι, ο διαβήτης κύησης της μητέρας συνδέεται με σχεδόν διπλάσιο κίνδυνο διαβήτη τύπου 1 στο παιδί. Σύμφωνα με πρόσφατη μετανάλυση, ο διαβήτης κύησης αυξάνει τον κίνδυνο διαβήτη τύπου 1 στο παιδί, με λόγο πιθανοτήτων (OR) 1,94 [10]. Ο προϋπάρχων διαβήτης τύπου 1 της μητέρας αυξάνει τον κίνδυνο ακόμη περισσότερο (οι εκτιμήσεις κυμαίνονται από 3 έως 11 φορές, ανάλογα με τη μελέτη).

Η υπόθεση του επιταχυντή υποστηρίζει ότι η ενδομήτρια υπεργλυκαιμία προγραμματίζει αντίσταση στην ινσουλίνη στο παιδί, αυξάνοντας τη μεταβολική καταπόνηση των βήτα κυττάρων και επιταχύνοντας στη συνέχεια την αυτοάνοση καταστροφή. Ο δεύτερος προτεινόμενος μηχανισμός είναι ο επιγενετικός προγραμματισμός, όπου ο διαβήτης κύησης θα επάγει μεταβολές μεθυλίωσης του DNA στο ομφαλοπλακουντιακό αίμα, και τα εκτεθειμένα παιδιά εμφανίζουν έτσι επιταχυνόμενη επιγενετική γήρανση. Ο τρίτος εμπλεκόμενος μηχανισμός είναι η γενετική επιρρέπεια της μητέρας στον διαβήτη τύπου 1, που μεταβιβάζεται στο παιδί, ενώ η μητέρα μπορεί ακόμη και να εμφανίσει αργότερα η ίδια αυτοάνοσο διαβήτη, όπως δείχνει η παρακάτω εικόνα.

Τα πρωτότοκα παιδιά φαίνεται να έχουν ελαφρώς μεγαλύτερο κίνδυνο διαβήτη τύπου 1 σε σύγκριση με τα μικρότερα αδέλφια. Η επίδραση είναι όμως μικρή και δεν εμφανίζεται σε όλες τις μελέτες. Είναι πιο έντονη και πιο σταθερή στα πρώτα πέντε χρόνια της ζωής του παιδιού και έπειτα μειώνεται με την ηλικία [11].

Ως πιθανή εξήγηση, η υπόθεση της υγιεινής θεωρεί ότι τα πρωτότοκα παιδιά έχουν μικρότερη πρώιμη μικροβιακή έκθεση από τα παιδιά με μεγαλύτερα αδέλφια, κάτι που θα μπορούσε να επηρεάσει την ανάπτυξη της ανοσολογικής ανοχής. Τα διαθέσιμα σήμερα δεδομένα δεν επαρκούν για να στηρίξουν την υπόθεση της υγιεινής στην εμφάνιση του διαβήτη τύπου 1. Επομένως, δεν έχεις λόγο για πρόσθετη ανησυχία με βάση τη σειρά με την οποία γεννήθηκαν τα παιδιά σου.

Υπάρχουν ενδεικτικά αλλά όχι οριστικά δεδομένα ότι τα αντιβιοτικά που χορηγούνται επανειλημμένα τον πρώτο χρόνο της ζωής συνδέονται με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο διαβήτη τύπου 1. Ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος στα παιδιά που γεννήθηκαν με καισαρική τομή. Φαίνεται ότι μόνο τα αντιβιοτικά ευρέος φάσματος που χορηγήθηκαν τον πρώτο χρόνο της ζωής έχουν συσχετιστεί με μεγαλύτερο κίνδυνο διαβήτη τύπου 1. Τα αντιβιοτικά στενού φάσματος δεν είχαν καμία επίδραση από αυτή την άποψη [12].

Φαίνεται ότι για τη συσχέτιση αυτή δεν ευθύνονται τα ίδια τα αντιβιοτικά, αλλά ο λόγος για τον οποίο συνταγογραφήθηκαν. Οι πιο πρόσφατες μελέτες, που προσπαθούν να το λάβουν αυτό υπόψη, δεν βρήκαν σημαντικές αιτιολογικές συσχετίσεις. Ο προτεινόμενος μηχανισμός είναι η διαταραχή του εντερικό μικροβίωμα [13].

Μάλλον όχι, σύμφωνα με τα πρόσφατα δεδομένα. Ο νεογνικός ίκτερος συσχετιζόταν ιστορικά με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο διαβήτη τύπου 1, αλλά η συσχέτιση αυτή έχει εξασθενήσει σημαντικά σήμερα. Μεγάλες πρόσφατες μελέτες δεν βρήκαν πλέον συσχέτιση ανάμεσα στη φωτοθεραπεία και τον διαβήτη τύπου 1 [14].

Η συσχέτιση φαίνεται να υπάρχει μόνο σε παλαιότερες κοόρτες γεννήσεων (1973-1982) και να απουσιάζει τις τελευταίες δεκαετίες, γεγονός που πιθανώς αντανακλά αλλαγές στην προφύλαξη από την ασυμβατότητα Rh και στις πρακτικές φωτοθεραπείας [3]. Η χολερυθρίνη σε μέτριες συγκεντρώσεις έχει μάλιστα αντιοξειδωτικές ιδιότητες και θα μπορούσε θεωρητικά να προστατεύει τα βήτα κύτταρα.

Η ίδια η ομάδα αίματος δεν αποτελεί παράγοντα κινδύνου για διαβήτη τύπου 1. Η ασυμβατότητα ομάδας αίματος ανάμεσα σε μητέρα και παιδί συσχετιζόταν ιστορικά με αυξημένο κίνδυνο διαβήτη τύπου 1. Η συσχέτιση αυτή δεν υπάρχει πια στις σύγχρονες κοόρτες γεννήσεων, με αιτία την πρόοδο στην προφύλαξη Rh με ανοσοσφαιρίνη anti-D και τη βελτίωση της αντιμετώπισης της αιμολυτικής νόσου [3] [15].

Ενδιαφέρον είναι ότι η παραλλαγή HLA-DR3 (παράγοντας κινδύνου για διαβήτη τύπου 1) υπερεκπροσωπείται στα παιδιά με διαβήτη τύπου 1. Εμφανίζεται επίσης συχνότερα σε παιδιά με ασυμβατότητα ομάδας αίματος με τη μητέρα τους. Αυτή η κοινή γενετική επιρρέπεια μπορεί να εξηγεί την επιδημιολογική συσχέτιση χωρίς να συνεπάγεται άμεση αιτιώδη σχέση.