Perinatalni rizični čimbenici za šećernu bolest tipa 1

Veća porođajna težina (iznad 4000 g) blago povećava rizik od razvoja dijabetesa tipa 1 u djetinjstvu. Novorođenčad teža od 4 kg ima otprilike 17% veći rizik, uz ravnomjeran porast od oko 3-4% na svakih dodatnih 500 g [1]. Kod dijabetesa tipa 2 rizik povećavaju i niska i visoka porođajna težina. Kod dijabetesa tipa 1, nasuprot tome, niska porođajna težina (ispod 2500 g) čak se čini zaštitnom.

Predloženi je mehanizam vezan uz pretpostavku ubrzivača. Teže novorođenče ima veću potrebu za inzulinom, što preopterećuje beta-stanice gušterače. One stoga postaju vidljivije imunosnom sustavu. Iako je učinak skroman, riječ je o jednom od najbolje ponovljenih nalaza u istraživanjima perinatalnih čimbenika za dijabetes tipa 1.

Porod carskim rezom povezan je s otprilike 20% većim rizikom da dijete razvije dijabetes tipa 1, u odnosu na vaginalni porod [2]. Glavna je pretpostavka da novorođenčad rođena carskim rezom nije izložena majčinoj vaginalnoj i crijevnoj mikrobioti. To mijenja rano crijevno naseljavanje, uz smanjene razine rodova Bacteroides i Bifidobacterium.

Nedavna su istraživanja ipak znatno oslabila uzročni argument [3]. Primjerice, prospektivno je istraživanje TEDDY od rođenja pratilo djecu s velikim genetskim rizikom. Nije našlo povezanost između carskog reza i kasnijeg razvoja autoimunosti svojstvene dijabetesu tipa 1 u djeteta. Zasad se ta povezanost smatra mogućom, ali bi dio dodatnog rizika mogli objasniti razni zbunjujući čimbenici.

Da, čini se da dojenje nudi umjerenu zaštitu od dijabetesa tipa 1. Dugotrajno dojenje (dulje od 6 mjeseci) smanjuje rizik od dijabetesa tipa 1 za 61%, a isključivo dojenje od najmanje 2-3 mjeseca smanjuje rizik za 32%. U odnosu na dugotrajno dojenje, izostanak dojenja povezan je s otprilike 2,5 puta većim rizikom od dijabetesa tipa 1 [4]. Čini se da je najveća razlika između dojenja, makar i kratkog, i posvemašnjeg izostanka dojenja.

Zaštitni mehanizmi dojenja obuhvaćaju prijenos imunoglobulina (razreda A, koji štite crijevnu sluznicu), poticanje korisnih bakterija (Bifidobacterium), jačanje crijevne pregrade i odgodu izloženosti složenim namirnicama. Izbjegavanje bjelančevina kravljeg mlijeka hidroliziranim pripravcima ipak ne smanjuje rizik od dijabetesa tipa 1.

Čini se da je vrijeme uvođenja krute hrane važno, a dokazi upućuju na najbolje razdoblje između 4. i 6. mjeseca života. Prema metaanalizi Lampousi iz 2021., uvođenje glutena u dobi od 3 do 6 mjeseci (u odnosu na prije 3. mjeseca) povezano je sa znatnim smanjenjem rizika od dijabetesa tipa 1 [4]. Neka su promatračka istraživanja upućivala na to da bi vrlo kasno uvođenje glutena (nakon 9. mjeseca) moglo povećati rizik. Jedino dostupno nasumično istraživanje (BABYDIET) to nije potvrdilo.

U istraživanju BABYDIET uvođenje je glutena odgođeno sa 6 na 12 mjeseci u 150 djece s povećanim rizikom. Ta odgoda nije pokazala rizik za dijabetes tipa 1 [5]. Važna može biti količina pojedenih žitarica s glutenom, a ne samo vrijeme uvođenja. Biološko se objašnjenje usredotočuje na sazrijevanje crijevnog imunosnog sustava. U razdoblju od 4. do 6. mjeseca limfno tkivo crijeva uči podnositi namirnice. Njihovo prerano uvođenje (nezrela pregrada) ili prekasno (propušteno razdoblje učenja) može pogodovati pokretanju imunosnog sustava umjesto podnošljivosti.

Pretpostavka da bi rano uvođenje kravljeg mlijeka u prehranu moglo pokrenuti dijabetes tipa 1 desetljećima je prevladavala u istraživanjima. Rana su promatračka istraživanja pokazivala znatne povezanosti. Pretpostavka molekularne mimikrije predlagala je da goveđi serumski albumin (BSA) izaziva unakrsne reakcije s autoantigenom beta-stanice. Metaanaliza iz 2021. zapravo je pokazala da je kasnije uvođenje kravljeg mlijeka (nakon 2.–3. mjeseca) povezano s manjim rizikom od dijabetesa tipa 1 [4].

Opsežno hidrolizirani kazeinski pripravak uspoređen je s uobičajenim pripravkom od kravljeg mlijeka tijekom srednjeg praćenja od 11,5 godina. Učestalost je dijabetesa tipa 1 bila slična, što znači da ispitivanje nije našlo učinak hidroliziranog pripravka [6]. Da su cjelovite bjelančevine kravljeg mlijeka bile velik okidač, hidrolizirani je pripravak trebao smanjiti učestalost, ali nije. Unakrsna reaktivnost između protutijela protiv BSA i autoantigena beta-stanice gušterače nikad nije dokazana na molekularnoj razini. Izloženost kravljem mlijeku stoga ostaje u najboljem slučaju manji podešujući čimbenik, a njegovo se izbjegavanje ne može preporučiti kao strategija sprječavanja dijabetesa tipa 1.

Sve u svemu, prijevremen porod (prije 37. tjedna) povezan je s blago povećanim rizikom od dijabetesa tipa 1. Krajnja nedonošenost (23.–27. tjedan) povezana je s manjim rizikom nego porod u terminu, dok kasna nedonošenost (34.–36. tjedan) rizik povećava [3]. Kasni prijevremeni porodi ipak brojčano prevladavaju, što objašnjava blago povećan ukupan rizik.

Djeca rođena krajnje prijevremeno pri rođenju imaju vrlo nezreo imunosni sustav. Izložena su i glukokortikoidima, koji se majkama daju radi sazrijevanja pluća. Ta izloženost i razlike u razvoju beta-stanica gušterače mogu objasniti zaštitni (naizgled proturječan) učinak.

Da, viša je majčina dob povezana s blago povećanim rizikom od dijabetesa tipa 1 u djeteta. Odnos se čini ravnomjernim, uz porast rizika od 5-10% na svakih dodatnih pet godina majčine dobi, bez zaravni u bilo kojoj dobi. Povezanost se zadržava i nakon uzimanja u obzir porođajne težine, gestacijske dobi, redoslijeda rođenja, majčine šećerne bolesti i dojenja [7]. Očeva dob nije pokazala jasnu povezanost s rizikom od dijabetesa tipa 1.

Predloženi mehanizmi obuhvaćaju nakupljanje okolišne izloženosti tijekom majčina života, epigenetske promjene vezane uz dob, porast majčina indeksa tjelesne mase s dobi i moguće promjene rada imunosnog sustava. Sama ti dob ne bi trebala izazivati dodatnu zabrinutost oko toga da dobiješ dijete s dijabetesom tipa 1 jer je učinak skroman.

Neke majčine infekcije u trudnoći mogu povećati djetetov rizik od dijabetesa tipa 1, ali se učinak znatno razlikuje ovisno o vrsti infekcije. Sve u svemu, majčine infekcije u trudnoći povećavaju rizik za 31%, uz izraženiji učinak kod infekcija enterovirusima (54% veći rizik) [8]. Najjača je utvrđena povezanost s prirođenom rubeolom. Otprilike 12-20% djece sa sindromom prirođene rubeole razvije dijabetes tipa 1, a više od 40% ima oslabljeno podnošenje glukoze [9].

Majčina je infekcija citomegalovirusom povezana s otprilike četiri puta većim rizikom, ali su podaci ograničeni. Jedno je istraživanje upućivalo na to da bi dišne infekcije u prvom tromjesečju mogle biti povezane s kasnijim razvojem dijabetesa tipa 1 u djeteta. Nedavna metaanaliza tu povezanost ipak nije potvrdila. Za bolest COVID-19 zasad nema dovoljno dokaza o majčinoj infekciji tijekom trudnoće.

Da, majčin je gestacijski dijabetes povezan s gotovo dvostrukim rizikom od dijabetesa tipa 1 u djeteta. Prema nedavnoj metaanalizi, gestacijski dijabetes povećava djetetov rizik od dijabetesa tipa 1, uz omjer izgleda (OR) od 1,94 [10]. Ranije postojeći majčin dijabetes tipa 1 rizik povećava još više (procjene se kreću između 3 i 11 puta, ovisno o istraživanju).

Pretpostavka ubrzivača kaže da hiperglikemija u maternici programira inzulinsku rezistenciju u djeteta, čime povećava metaboličko opterećenje beta-stanica i poslije ubrzava autoimuno razaranje. Drugi je predloženi mehanizam epigenetsko programiranje, prema kojem bi gestacijski dijabetes izazvao promjene metilacije DNA u krvi pupkovine, pa izložena djeca pokazuju ubrzano epigenetsko starenje. Treći je upleteni mehanizam majčina genetska sklonost dijabetesu tipa 1, koja se prenosi na dijete, a majka i sama poslije može razviti autoimunu šećernu bolest, kao što pokazuje slika ispod.

Čini se da prvorođena djeca imaju blago veći rizik od dijabetesa tipa 1 u odnosu na mlađu braću i sestre. Učinak je ipak malen i ne pojavljuje se u svim istraživanjima. Izraženiji je i ujednačeniji tijekom prvih pet godina djetetova života, a zatim s dobi slabi [11].

Kao moguće objašnjenje, higijenska pretpostavka pretpostavlja da prvorođena djeca imaju manju ranu izloženost mikrobima od djece sa starijom braćom i sestrama, što bi moglo utjecati na razvoj imunosne podnošljivosti. Zasad dostupni dokazi nisu dovoljni da poduprijedu higijensku pretpostavku u razvoju dijabetesa tipa 1. Nemaš stoga razloga za dodatnu zabrinutost zbog redoslijeda kojim su ti se djeca rodila.

Postoje naznake, ali ne i konačni dokazi, da su antibiotici davani ponovljeno u prvoj godini života povezani s blago povećanim rizikom od dijabetesa tipa 1. Rizik je veći u djece rođene carskim rezom. Čini se da su s većim rizikom od dijabetesa tipa 1 povezani samo antibiotici širokog spektra dani u prvoj godini života. Antibiotici uskog spektra u tom pogledu nisu imali učinka [12].

Čini se da za tu povezanost nisu krivi sami antibiotici, nego razlog zbog kojega su propisani. Najnovija istraživanja, koja to pokušavaju uzeti u obzir, nisu našla znatne uzročne povezanosti. Predloženi je mehanizam poremećaj crijevnog mikrobioma [13].

Vjerojatno ne, prema novijim podacima. Novorođenačka je žutica povijesno bila povezana s blago povećanim rizikom od dijabetesa tipa 1, ali je ta povezanost danas znatno izblijedjela. Velika nedavna istraživanja više nisu našla povezanost između fototerapije i dijabetesa tipa 1 [14].

Povezanost se čini prisutnom samo u starijim rodnim kohortama (1973.–1982.), a odsutnom u novijim desetljećima, što vjerojatno odražava promjene u sprječavanju Rh nepodudarnosti i u praksi fototerapije [3]. Bilirubin u umjerenim koncentracijama zapravo ima antioksidacijska svojstva i teorijski bi mogao štititi beta-stanice.

Sama krvna grupa nije rizični čimbenik za dijabetes tipa 1. Nepodudarnost krvnih grupa majke i djeteta povijesno je bila povezana s povećanim rizikom od dijabetesa tipa 1. Ta povezanost u suvremenim rodnim kohortama više ne postoji, a razlog su napredak u sprječavanju Rh nepodudarnosti imunoglobulinom anti-D i poboljšanja u zbrinjavanju hemolitičke bolesti [3] [15].

Zanimljivo je da je inačica HLA-DR3 (rizični čimbenik za dijabetes tipa 1) prekomjerno zastupljena u djece s dijabetesom tipa 1. Češće se pojavljuje i u djece s nepodudarnošću krvne grupe s majkom. Ta zajednička genetska sklonost može objasniti epidemiološku povezanost a da ne podrazumijeva izravnu uzročnu vezu.