I fattori di rischio perinatali del diabete mellito di tipo 1

Un peso alla nascita più elevato (oltre 4000 g) aumenta leggermente il rischio di sviluppare il diabete di tipo 1 nell'infanzia. I neonati di oltre 4 kg hanno un rischio superiore di circa il 17%, con un aumento lineare di circa il 3-4% per ogni 500 g in più [1]. Nel diabete di tipo 2 sia un peso alla nascita basso sia uno alto aumentano il rischio. Nel diabete di tipo 1, al contrario, un peso alla nascita basso (sotto i 2500 g) sembra addirittura protettivo.

Il meccanismo proposto è legato all'ipotesi dell'acceleratore. Un neonato più pesante ha una richiesta di insulina più alta, che sovraccarica le cellule beta pancreatiche. Queste diventano quindi più visibili al sistema immunitario. Anche se l'effetto è modesto, è uno dei risultati meglio replicati nella ricerca sui fattori perinatali del diabete di tipo 1.

Il parto cesareo è stato associato a un rischio superiore di circa il 20% che il bambino sviluppi il diabete di tipo 1, rispetto al parto vaginale [2]. L'ipotesi principale è che i neonati nati con taglio cesareo non siano esposti al microbiota vaginale e intestinale della madre. Questo altera la colonizzazione intestinale precoce, con livelli ridotti di Bacteroides e Bifidobacterium.

Studi recenti hanno però indebolito considerevolmente l'argomento causale [3]. Per esempio, lo studio prospettico TEDDY segue dalla nascita bambini ad alto rischio genetico. Non ha trovato alcuna associazione tra taglio cesareo e successivo sviluppo dell'autoimmunità specifica del diabete di tipo 1 nel bambino. Attualmente questa associazione è considerata possibile, ma vari fattori di confondimento potrebbero spiegare parte del rischio aggiuntivo.

Sì, l'allattamento al seno sembra offrire un effetto protettivo moderato contro il diabete di tipo 1. Un allattamento al seno prolungato (oltre 6 mesi) riduce il rischio di diabete di tipo 1 del 61%, e un allattamento esclusivo per almeno 2-3 mesi lo riduce del 32%. Rispetto a un allattamento prolungato, l'assenza di allattamento al seno si associa a un rischio di diabete di tipo 1 circa 2,5 volte più alto [4]. La differenza maggiore sembra però quella tra allattare, anche per poco, e non allattare affatto.

I meccanismi protettivi dell'allattamento al seno comprendono il trasferimento di immunoglobuline (di tipo A, che proteggono la mucosa intestinale), la promozione dei batteri benefici (Bifidobacterium), il rafforzamento della barriera intestinale e il ritardo dell'esposizione ad alimenti complessi. Evitare le proteine del latte vaccino con formule idrolizzate non riduce però il rischio di diabete di tipo 1.

Il momento dell'introduzione degli alimenti solidi sembra contare, e le prove suggeriscono una finestra ottimale tra i 4 e i 6 mesi di età. Secondo la metanalisi di Lampousi del 2021, introdurre il glutine a 3-6 mesi (rispetto a prima dei 3 mesi) si associa a una riduzione significativa del rischio di diabete di tipo 1 [4]. Alcuni studi osservazionali hanno suggerito che un'introduzione molto tardiva del glutine (dopo i 9 mesi) potrebbe aumentare il rischio. L'unico studio randomizzato disponibile (BABYDIET) non lo ha confermato.

Nello studio BABYDIET, l'introduzione del glutine è stata ritardata da 6 a 12 mesi in 150 bambini a rischio aumentato. Questo ritardo non ha mostrato alcun rischio per il diabete di tipo 1 [5]. Può contare la quantità di cereali contenenti glutine consumati, non solo il momento dell'introduzione. La spiegazione biologica ruota attorno alla maturazione del sistema immunitario intestinale. Nella finestra dei 4-6 mesi, il tessuto linfoide associato all'intestino impara a tollerare gli alimenti. Introdurli troppo presto (barriera immatura) o troppo tardi (finestra di apprendimento persa) può favorire l'attivazione immunitaria invece della tolleranza.

L'ipotesi che un'introduzione precoce del latte vaccino nell'alimentazione potesse innescare il diabete di tipo 1 ha dominato la ricerca per decenni. I primi studi osservazionali mostravano associazioni significative. L'ipotesi del mimetismo molecolare proponeva che l'albumina sierica bovina (BSA) causasse reazioni crociate con un autoantigene delle cellule beta. Una metanalisi del 2021 ha in realtà mostrato che un'introduzione più tardiva del latte vaccino (dopo i 2-3 mesi) si associa a un rischio più basso di diabete di tipo 1 [4].

Una formula a caseina estensivamente idrolizzata è stata confrontata con una formula convenzionale a latte vaccino, con un follow-up mediano di 11,5 anni. L'incidenza del diabete di tipo 1 è risultata simile, cioè lo studio non ha trovato alcun effetto della formula idrolizzata [6]. Se le proteine intatte del latte vaccino fossero state un fattore scatenante importante, la formula idrolizzata avrebbe dovuto ridurre l'incidenza, ma non lo ha fatto. La reattività crociata tra anticorpi anti-BSA e l'autoantigene delle cellule beta pancreatiche non è mai stata dimostrata a livello molecolare. Perciò l'esposizione al latte vaccino resta al massimo un fattore modulante minore, e la sua eliminazione non può essere raccomandata come strategia di prevenzione del diabete di tipo 1.

Nel complesso, la nascita pretermine (prima delle 37 settimane) si associa a un rischio lievemente aumentato di diabete di tipo 1. La prematurità estrema (23-27 settimane) si associa a un rischio più basso rispetto alla nascita a termine, mentre la prematurità tardiva (34-36 settimane) aumenta il rischio [3]. Le nascite pretermine tardive predominano però numericamente, il che spiega il rischio complessivo lievemente aumentato.

I bambini nati estremamente pretermine hanno alla nascita un sistema immunitario molto immaturo. Sono anche esposti ai glucocorticoidi, somministrati alle madri per la maturazione polmonare. Questa esposizione e le differenze nello sviluppo delle cellule beta pancreatiche possono spiegare l'effetto protettivo (apparentemente paradossale).

Sì, un'età materna avanzata si associa a un rischio lievemente aumentato di diabete di tipo 1 nel bambino. La relazione sembra lineare, con un aumento del rischio del 5-10% per ogni cinque anni in più di età materna, senza un plateau a una particolare età. L'associazione persiste anche dopo aggiustamento per peso alla nascita, età gestazionale, ordine di nascita, diabete materno e allattamento al seno [7]. L'età paterna non ha mostrato un'associazione chiara con il rischio di diabete di tipo 1.

Tra i meccanismi proposti ci sono l'accumulo di esposizioni ambientali nel corso della vita della madre, i cambiamenti epigenetici legati all'età, l'aumento dell'indice di massa corporea materno con l'avanzare dell'età e possibili alterazioni della funzione immunitaria. La tua età da sola non dovrebbe darti preoccupazioni aggiuntive sull'avere un figlio con diabete di tipo 1, perché l'effetto è modesto.

Alcune infezioni materne in gravidanza possono aumentare il rischio di diabete di tipo 1 del bambino, ma l'effetto varia molto a seconda del tipo di infezione. Nel complesso, le infezioni materne in gravidanza aumentano il rischio del 31%, con un effetto più marcato per le infezioni da enterovirus (rischio aumentato del 54%) [8]. L'associazione stabilita più forte è quella con la rosolia congenita. Circa il 12-20% dei bambini con sindrome da rosolia congenita sviluppa il diabete di tipo 1, e oltre il 40% ha una ridotta tolleranza al glucosio [9].

L'infezione materna da citomegalovirus è stata associata a un rischio circa quattro volte più alto, ma i dati sono limitati. Uno studio ha suggerito che le infezioni respiratorie nel primo trimestre potrebbero associarsi a un successivo sviluppo di diabete di tipo 1 nel bambino. Questa associazione non è però stata confermata da una metanalisi recente. Per quanto riguarda il COVID-19, non ci sono ancora prove sufficienti sull'infezione materna in gravidanza.

Sì, il diabete gestazionale della madre si associa a un rischio quasi doppio di diabete di tipo 1 nel bambino. Secondo una metanalisi recente, il diabete gestazionale aumenta il rischio di diabete di tipo 1 del bambino, con un odds ratio (OR) di 1,94 [10]. Un diabete di tipo 1 materno preesistente aumenta ancora di più il rischio (le stime vanno da 3 a 11 volte, a seconda dello studio).

L'ipotesi dell'acceleratore afferma che l'iperglicemia intrauterina programma l'insulino-resistenza nel bambino, aumentando lo stress metabolico sulle cellule beta e accelerando poi la distruzione autoimmune. Il secondo meccanismo proposto è la programmazione epigenetica, per cui il diabete gestazionale indurrebbe cambiamenti di metilazione del DNA nel sangue cordonale, e i bambini esposti mostrerebbero così un invecchiamento epigenetico accelerato. Il terzo meccanismo implicato è la suscettibilità genetica della madre al diabete di tipo 1, trasmessa al bambino, e la madre stessa può addirittura sviluppare in seguito un diabete autoimmune, come mostra la figura qui sotto.

I primogeniti sembrano avere un rischio lievemente più alto di diabete di tipo 1 rispetto ai fratelli minori. L'effetto è però piccolo e non compare in tutti gli studi. È più marcato e più costante nei primi cinque anni di vita del bambino e poi diminuisce con l'età [11].

Come possibile spiegazione, l'ipotesi dell'igiene presume che i primogeniti abbiano un'esposizione microbica precoce più bassa rispetto ai bambini con fratelli maggiori, il che potrebbe influire sullo sviluppo della tolleranza immunitaria. Le prove attualmente disponibili non bastano a sostenere l'ipotesi dell'igiene nello sviluppo del diabete di tipo 1. Non hai quindi motivo di preoccupazioni aggiuntive in base all'ordine in cui sono nati i tuoi figli.

Ci sono prove suggestive ma non definitive che gli antibiotici somministrati ripetutamente nel primo anno di vita si associno a un rischio lievemente aumentato di diabete di tipo 1. Il rischio è più alto nei bambini nati con taglio cesareo. Sembra che solo gli antibiotici ad ampio spettro somministrati nel primo anno di vita siano stati associati a un rischio più alto di diabete di tipo 1. Gli antibiotici a spettro ristretto non hanno avuto alcun effetto in questo senso [12].

Sembra che la colpa di questa associazione non sia degli antibiotici in sé, ma piuttosto del motivo per cui sono stati prescritti. Gli studi più recenti, che cercano di tenerne conto, non hanno trovato associazioni causali significative. Il meccanismo proposto è l'alterazione del microbioma intestinale [13].

Probabilmente no, secondo i dati recenti. L'ittero neonatale è stato storicamente associato a un rischio lievemente aumentato di diabete di tipo 1, ma questa associazione si è molto attenuata al giorno d'oggi. Ampi studi recenti non hanno più trovato un'associazione tra fototerapia e diabete di tipo 1 [14].

L'associazione sembra presente solo nelle coorti di nascita più vecchie (1973-1982) e assente negli ultimi decenni, riflettendo probabilmente i cambiamenti nella profilassi dell'incompatibilità Rh e nelle pratiche di fototerapia [3]. La bilirubina a concentrazioni moderate ha in realtà proprietà antiossidanti e potrebbe teoricamente proteggere le cellule beta.

Il gruppo sanguigno in sé non è un fattore di rischio per il diabete di tipo 1. L'incompatibilità di gruppo sanguigno tra madre e bambino è stata storicamente associata a un rischio aumentato di diabete di tipo 1. Questa associazione non esiste più nelle coorti di nascita moderne, per via dei progressi nella profilassi Rh con immunoglobulina anti-D e dei miglioramenti nella gestione della malattia emolitica [3] [15].

È interessante notare che la variante HLA-DR3 (un fattore di rischio per il diabete di tipo 1) è sovrarappresentata nei bambini con diabete di tipo 1. Compare anche più spesso nei bambini con incompatibilità di gruppo sanguigno con la madre. Questa suscettibilità genetica condivisa può spiegare l'associazione epidemiologica senza implicare un legame causale diretto.