La genetica e il rischio di diabete di tipo 1

I geni HLA (antigene leucocitario umano), situati sul cromosoma 6, codificano componenti essenziali per la capacità del tuo sistema immunitario di distinguere tra cellule proprie ed estranee. Nel diabete di tipo 1, alcune varianti HLA aumentano la probabilità che il sistema immunitario riconosca per errore le cellule beta pancreatiche come strutture estranee. Questo innesca un attacco autoimmune che le distrugge progressivamente [1].

La regione HLA contribuisce a circa metà del rischio genetico totale per il diabete di tipo 1. I sottotipi più predisponenti sono HLA DR3-DQ2 e DR4-DQ8. Se porti entrambi i sottotipi contemporaneamente (eterozigote DR3/DR4), il tuo rischio è il più alto di tutte le combinazioni HLA (più di 15 volte superiore rispetto alla popolazione generale). Circa il 90–95% delle persone con diabete di tipo 1 porta HLA-DR3 e/o HLA-DR4, rispetto a circa il 40% della popolazione generale [1] [2].

Sì. Non tutte le varianti HLA aumentano il rischio. Se porti una variante HLA protettiva (allele), la tua probabilità di sviluppare il diabete di tipo 1 è significativamente più bassa, anche in presenza di altri fattori di rischio. Ciò significa che il sistema HLA funziona sia da acceleratore sia da freno per il rischio autoimmune [1].

Le varianti protettive (alleli) più importanti comprendono DRB1*1501 e DQB1*0602 (DQ6). La variante DQB1*0602 si trova in circa il 20% della popolazione generale, ma in meno dell'1% dei pazienti con diabete di tipo 1. Ognuno di noi ha due varianti HLA, una su ciascuna delle due copie del cromosoma 6. Anche se porti una variante ad alto rischio (sull'altro cromosoma 6), la presenza di DQB1*0602 ne riduce molto l'effetto, senza eliminarlo del tutto. Il tuo rischio di sviluppare il diabete di tipo 1 resta significativamente più basso [3].

Se hai il diabete di tipo 1, il rischio che tuo fratello o tua sorella sviluppi la malattia nel corso della vita è di circa il 6–10%. Nella popolazione generale il rischio nel corso della vita è di circa lo 0,4%. Questo rischio varia in base al grado di identità HLA tra voi. Se tuo fratello o tua sorella è HLA-identico a te, il rischio sale a circa il 15–25%. Se condividete solo uno dei due loci HLA, il rischio è di circa il 5–7%. Se non condividete alcuna variante HLA, il rischio scende a circa l'1% o anche meno [4].

La concordanza nei gemelli dizigoti (ciascuno con la propria placenta) per il diabete di tipo 1 è simile a quella dei fratelli non gemelli. Queste cifre sottolineano l'importanza di seguire i parenti di primo grado delle persone colpite attraverso programmi di screening degli autoanticorpi, come mostra la figura qui sotto [4].

Il rischio per un figlio dipende da quale genitore è colpito e dal genotipo HLA specifico. Se il padre ha il diabete di tipo 1, il rischio del figlio è di circa il 6–9%. Se la madre ha il diabete di tipo 1, il rischio è più basso, circa il 2–4%. La ragione di questa differenza non è del tutto compresa, ma può coinvolgere meccanismi di tolleranza immunitaria materna durante la gravidanza [5].

Se entrambi i genitori hanno il diabete di tipo 1, il rischio del figlio sale a circa il 25%, avvicinandosi al tasso di concordanza osservato nei gemelli monozigoti (che condividono la stessa placenta). Questi schemi di trasmissione confermano che il diabete di tipo 1 non si eredita con uno schema semplice (mendeliano). La malattia segue un modello complesso (poligenico), in cui molti fattori genetici e ambientali determinano se alla fine si manifesta [5] [6].

Circa il 90% delle persone che sviluppano il diabete di tipo 1 non ha parenti noti con la stessa malattia. Questo accade per diversi motivi importanti. In primo luogo, il diabete di tipo 1 è una malattia che richiede l'allineamento di più geni di rischio nella stessa persona (poligenica). Ciascuno di questi geni può essere portato in silenzio da familiari che non sviluppano mai la malattia ma li trasmettono [4].

In secondo luogo, i geni di rischio sono comuni nella popolazione generale (circa il 40% porta HLA-DR3 o DR4), ma solo una frazione molto piccola dei portatori progredisce verso l'autoimmunità e la malattia clinica. In terzo luogo, i fattori ambientali scatenanti (infezioni virali, fattori alimentari, cambiamenti del microbioma ) sono essenziali per avviare il processo autoimmune in una persona geneticamente suscettibile. La maggior parte dei portatori di geni di rischio non è mai esposta alla giusta combinazione di fattori scatenanti durante la finestra critica di suscettibilità [7].

Il punteggio di rischio genetico per il diabete di tipo 1 (T1D-GRS) è un valore numerico che combina in un unico numero gli effetti di più varianti genetiche (HLA e non-HLA). Questo numero riflette la tua suscettibilità genetica complessiva a sviluppare il diabete di tipo 1. Al di fuori della regione HLA esistono oltre 80 loci genetici associati al rischio di diabete di tipo 1. Circa metà del rischio genetico è legata alla regione HLA, mentre il resto si trova altrove (non-HLA) [8].

Il T1D-GRS applicato allo screening di popolazione potrebbe identificare oltre due terzi delle persone che svilupperanno il diabete di tipo 1. Questo approccio permetterebbe di eseguire il test degli autoanticorpi in modo mirato nel sottogruppo di persone con il rischio genetico più alto, migliorando il rapporto costo-efficacia. Il T1D-GRS potrebbe essere usato anche per classificare il tipo di diabete e, potenzialmente, nella valutazione prognostica [8].

Sì. Lo screening genetico neonatale per il rischio di diabete di tipo 1 è già usato in diversi programmi di ricerca e di popolazione nel mondo. L'approccio usa un punteggio di rischio genetico basato su varianti HLA e non-HLA per individuare il sottogruppo di neonati con il rischio genetico più alto. Questi bambini vengono poi seguiti con test periodici degli autoanticorpi [9].

Programmi di questo tipo sono disponibili in Europa (Fr1da in Germania, GPPAD – gppad.org), in Australia (type1screen.org) e negli Stati Uniti (TrialNet – trialnet.org, ASK Health – askhealth.org, CASCADE Kids – cascadekids.org) [10].

Se la regione HLA contribuisce a circa il 50% del rischio genetico, il resto proviene da molti loci non-HLA sparsi in tutto il genoma, ciascuno con un piccolo effetto individuale. Oltre 80 loci non-HLA sono stati confermati con studi di associazione sull'intero genoma (GWAS). Le varianti del gene dell'insulina (cromosoma 11) influenzano l'espressione dell'insulina nel timo durante il periodo in cui il sistema immunitario viene addestrato alla tolleranza verso l'insulina. È il secondo locus genetico più importante, dopo l'HLA [11].

Altri loci non-HLA importanti per il rischio genetico comprendono:

• PTPN22 — codifica una tirosina fosfatasi che regola l'attivazione dei linfociti T;
• CTLA4 — codifica un recettore inibitorio che frena l'attivazione dei linfociti T;
• IL2RA — un recettore essenziale per la funzione dei linfociti T regolatori;
• IFIH1 — codifica un sensore virale, e le varianti di rischio lo rendono più attivo.

La maggior parte delle varianti di rischio non-HLA si trova in regioni che influenzano l'espressione dei rispettivi geni, più che la struttura delle proteine risultanti [7].

Se il tuo gemello identico (monozigote) ha il diabete di tipo 1, il tuo rischio di sviluppare la malattia nel corso della vita è di circa il 30–70%. Questa variabilità dipende dalla durata del follow-up e dall'interazione con i fattori ambientali [12].

Il fatto che la concordanza non sia del 100% significa che la genetica da sola non può causare il diabete di tipo 1. Se la malattia fosse puramente genetica, i gemelli identici sarebbero sempre entrambi colpiti. La discordanza restante è attribuita a fattori ambientali e a modificazioni epigenetiche [12].

L'etnia influenza in modo significativo il rischio di diabete di tipo 1, soprattutto attraverso le differenze nella frequenza delle varianti HLA ad alto rischio e protettive tra le popolazioni. Il diabete di tipo 1 compare più spesso nelle popolazioni di origine nord-europea e meno spesso nelle popolazioni dell'Asia orientale e dell'Africa subsahariana [13].

Queste differenze corrispondono alla prevalenza delle varianti HLA ad alto rischio, più comuni nelle popolazioni europee. Il diabete di tipo 1 compare però in tutti i gruppi etnici del mondo. La sua incidenza è in aumento a livello globale, anche in regioni storicamente a bassa incidenza, come alcune zone dell'Asia e dell'Africa [13].

Se hai un parente con diabete di tipo 1, il test genetico con il punteggio di rischio genetico per il diabete di tipo 1 può completare il test degli autoanticorpi, senza sostituirlo. Il punteggio ti dice con maggiore precisione quanto è alto il tuo rischio e se hai bisogno di un monitoraggio più stretto.

Se hai un parente di primo grado con diabete di tipo 1, programmi come TrialNet (trialnet.org) e GPPAD (gppad.org) offrono gratuitamente lo screening degli autoanticorpi e il follow-up. Puoi anche avere la possibilità di partecipare a studi di prevenzione [9]. Lo screening basato sugli autoanticorpi per il diabete di tipo 1 presintomatico andrebbe eseguito nelle persone con familiarità per diabete di tipo 1 o con rischio genetico aumentato. Il primo passo per i parenti è quindi il test degli autoanticorpi, non il test genetico [14].

Il rischio genetico per il diabete di tipo 1 si sovrappone in parte a quello di altre malattie autoimmuni. Fino a un terzo delle persone con diabete di tipo 1 ha già o svilupperà nel corso della vita almeno un'altra condizione autoimmune. Le condizioni autoimmuni più comunemente associate al diabete di tipo 1 sono la tiroidite di Hashimoto, il morbo di Graves, la celiachia, il morbo di Addison, la vitiligine, l'epatite autoimmune, la miastenia gravis e l'anemia perniciosa [15]. Questa sovrapposizione si verifica perché HLA-DR3 e HLA-DR4 predispongono a più condizioni autoimmuni.

Circa il 90–95% delle persone con diabete di tipo 1 e quasi il 99% di quelle con celiachia portano HLA-DQ2 e/o HLA-DQ8. Il gene non-HLA PTPN22 è un fattore di rischio per diabete di tipo 1, artrite reumatoide, lupus e malattia autoimmune della tiroide. Le varianti di CTLA4 aumentano il rischio sia di diabete di tipo 1 sia di morbo di Graves e di tiroidite autoimmune. Anche le sindromi polighiandolari autoimmuni monogeniche (mutazioni del gene AIRE, sindrome IPEX) possono comprendere il diabete di tipo 1 come una delle molteplici manifestazioni autoimmuni [16].

Sì, il caso più comune è proprio quello di persone che portano i geni di rischio senza sviluppare il diabete di tipo 1. Circa il 30–40% della popolazione generale porta almeno una variante HLA ad alto rischio (DR3 o DR4), ma solo circa lo 0,4% delle persone sviluppa il diabete di tipo 1 nel corso della vita. Persino la combinazione HLA a rischio più alto (eterozigote DR3/DR4) comporta un rischio assoluto nel corso della vita di circa il 5–7% in assenza di familiarità positiva [4].

Questo dimostra che la suscettibilità genetica è necessaria ma non sufficiente. Il diabete di tipo 1 richiede una combinazione di predisposizione genetica, fattori ambientali scatenanti e attivazione autoimmune (dimostrata dalla comparsa degli autoanticorpi contro le isole), che agiscono in una sequenza precisa [14].

Il diabete di tipo 1 si sviluppa attraverso un'interazione tra geni e ambiente. La suscettibilità genetica crea le fondamenta, mentre i fattori ambientali agiscono da fattori scatenanti. Questi innescano e/o accelerano la distruzione autoimmune delle cellule beta pancreatiche [17].

I principali fattori ambientali potenzialmente coinvolti sono le infezioni virali, che possono innescare l'autoimmunità con il mimetismo molecolare o con un danno diretto alle cellule beta in persone geneticamente suscettibili. Il gene non-HLA IFIH1 (che codifica un sensore della presenza virale) fornisce un legame genetico diretto tra esposizione virale e attivazione autoimmune. I fattori alimentari sono stati studiati, con risultati variabili [17].