Genetika i rizik od dijabetesa tipa 1

Geni HLA (humani leukocitni antigen), smješteni na kromosomu 6, kodiraju sastavnice nužne za sposobnost tvog imunosnog sustava da razlikuje vlastite od tuđih stanica. Kod dijabetesa tipa 1 neke inačice HLA povećavaju vjerojatnost da imunosni sustav pogrešno prepozna beta-stanice gušterače kao strane strukture. To pokreće autoimuni napad koji ih postupno uništava [1].

Područje HLA doprinosi otprilike polovici ukupnog genetskog rizika za dijabetes tipa 1. Podvrste koje najviše predodređuju jesu HLA DR3-DQ2 i DR4-DQ8. Ako nosiš obje podvrste istodobno (heterozigot DR3/DR4), tvoj je rizik najveći od svih kombinacija HLA (više od 15 puta veći nego u općoj populaciji). Otprilike 90–95% osoba s dijabetesom tipa 1 nosi HLA-DR3 i/ili HLA-DR4, u odnosu na oko 40% opće populacije [1] [2].

Da. Ne povećavaju sve inačice HLA rizik. Ako nosiš zaštitnu inačicu HLA (alel), vjerojatnost da razviješ dijabetes tipa 1 znatno je manja, čak i ako su prisutni drugi rizični čimbenici. To znači da sustav HLA djeluje i kao ubrzivač i kao kočnica autoimunog rizika [1].

Najvažnije zaštitne inačice (aleli) jesu DRB1*1501 i DQB1*0602 (DQ6). Inačica DQB1*0602 nalazi se u otprilike 20% opće populacije, ali u manje od 1% pacijenata s dijabetesom tipa 1. Svatko od nas ima dvije inačice HLA, po jednu na svakoj od dviju kopija kromosoma 6. Čak i ako uz nju nosiš inačicu visokog rizika (na drugom kromosomu 6), prisutnost DQB1*0602 jako smanjuje njezin učinak, a da ga posve ne uklanja. Tvoj rizik od razvoja dijabetesa tipa 1 ostaje znatno manji [3].

Ako imaš dijabetes tipa 1, doživotni je rizik tvog brata ili sestre da razviju bolest otprilike 6–10%. U općoj je populaciji doživotni rizik otprilike 0,4%. Taj rizik ovisi o stupnju istovjetnosti HLA između vas. Ako ti je brat ili sestra istovjetan po HLA, rizik raste na otprilike 15–25%. Ako dijelite samo jedan od dvaju lokusa HLA, rizik je oko 5–7%. Ako ne dijelite nijednu inačicu HLA, rizik padne na otprilike 1% ili i manje [4].

Podudarnost je u dvojajčanih blizanaca (od kojih svaki ima vlastitu posteljicu) za dijabetes tipa 1 slična onoj u braće i sestara koji nisu blizanci. Te brojke naglašavaju važnost praćenja srodnika u prvom koljenu oboljelih osoba, i to preko programa probira autoprotutijela, kao što pokazuje slika ispod [4].

Rizik za dijete ovisi o tome koji je roditelj oboljeo i o točnom genotipu HLA. Ako otac ima dijabetes tipa 1, djetetov je rizik otprilike 6–9%. Ako majka ima dijabetes tipa 1, rizik je manji, otprilike 2–4%. Razlog te razlike nije posve razjašnjen, ali može uključivati mehanizme majčine imunosne podnošljivosti tijekom trudnoće [5].

Ako oba roditelja imaju dijabetes tipa 1, djetetov rizik raste na otprilike 25%, približavajući se podudarnosti opaženoj u jednojajčanih blizanaca (koji dijele istu posteljicu). Ti obrasci prenošenja potvrđuju da se dijabetes tipa 1 ne nasljeđuje jednostavnim (Mendelovim) obrascem. Bolest slijedi složen (poligenski) model, u kojem mnogi genetski i okolišni čimbenici određuju hoće li se naposljetku očitovati [5] [6].

Otprilike 90% osoba koje razviju dijabetes tipa 1 nema poznatog srodnika s istom bolešću. To se događa iz nekoliko važnih razloga. Prvo, dijabetes tipa 1 bolest je koja traži poklapanje više rizičnih gena u istoj osobi (poligenska je). Svaki od tih gena mogu tiho nositi članovi obitelji koji bolest nikad ne razviju, ali je prenesu dalje [4].

Drugo, rizični su geni česti u općoj populaciji (otprilike 40% nosi HLA-DR3 ili DR4), ali samo vrlo mali dio nositelja napreduje u autoimunost i kliničku bolest. Treće, okolišni okidači (virusne infekcije, prehrambeni čimbenici, promjene mikrobioma ) nužni su za pokretanje autoimunog procesa u genetski sklone osobe. Većina nositelja rizičnih gena nikad nije izložena pravom spoju okidača tijekom ključnog razdoblja sklonosti [7].

Genetski zbroj rizika za dijabetes tipa 1 (T1D-GRS) brojčana je vrijednost koja učinke više genetskih inačica (HLA i izvan HLA) spaja u jedan broj. Taj broj odražava tvoju ukupnu genetsku sklonost razvoju dijabetesa tipa 1. Izvan područja HLA postoji više od 80 genetskih lokusa povezanih s rizikom od dijabetesa tipa 1. Otprilike je polovica genetskog rizika vezana uz područje HLA, dok ostatak leži drugdje (izvan HLA) [8].

T1D-GRS primijenjen u populacijskom probiru mogao bi prepoznati više od dvije trećine osoba koje će razviti dijabetes tipa 1. Taj bi pristup omogućio ciljano testiranje autoprotutijela u podskupini osoba s najvećim genetskim rizikom, čime bi se poboljšala isplativost. T1D-GRS mogao bi se koristiti i za razvrstavanje tipa šećerne bolesti te po mogućnosti u prognostičkoj procjeni [8].

Da. Novorođenački genetski probir na rizik od dijabetesa tipa 1 već se koristi u nekoliko istraživačkih i populacijskih programa u svijetu. Pristup koristi genetski zbroj rizika utemeljen na inačicama HLA i onima izvan HLA kako bi se prepoznala podskupina novorođenčadi s najvećim genetskim rizikom. Ta se dojenčad zatim prati povremenim testiranjem autoprotutijela [9].

Takvi su probirni programi dostupni u Europi (Fr1da u Njemačkoj, GPPAD – gppad.org), Australiji (type1screen.org) i Sjedinjenim Državama (TrialNet – trialnet.org, ASK Health – askhealth.org, CASCADE Kids – cascadekids.org) [10].

Dok područje HLA doprinosi otprilike 50% genetskog rizika, ostatak dolazi iz više lokusa izvan HLA raspoređenih po cijelom genomu, od kojih svaki ima malen pojedinačan učinak. Više od 80 lokusa izvan HLA potvrđeno je istraživanjima povezanosti na razini cijelog genoma (GWAS). Inačice gena za inzulin (kromosom 11) utječu na izražavanje inzulina u timusu tijekom razdoblja u kojem se imunosni sustav uvježbava u podnošljivosti prema inzulinu. To je drugi najvažniji genetski lokus, nakon HLA [11].

Ostali važni lokusi izvan HLA za genetski rizik jesu:

• PTPN22 — kodira tirozinsku fosfatazu koja uređuje aktivaciju T-stanica;
• CTLA4 — kodira kočni receptor koji prigušuje aktivaciju T-stanica;
• IL2RA — receptor nužan za rad regulacijskih T-stanica;
• IFIH1 — kodira osjetnik za viruse, a rizične ga inačice čine djelatnijim.

Većina rizičnih inačica izvan HLA smještena je u područjima koja utječu na izražavanje pripadajućih gena, a ne na građu bjelančevina koje iz njih nastaju [7].

Ako tvoj jednojajčani (monozigotni) blizanac ima dijabetes tipa 1, tvoj je doživotni rizik od razvoja bolesti otprilike 30–70%. Ta promjenjivost ovisi o duljini praćenja i o suradnji s okolišnim čimbenicima [12].

Činjenica da podudarnost nije 100% znači da sama genetika ne može uzrokovati dijabetes tipa 1. Kad bi bolest bila isključivo genetska, jednojajčani bi blizanci uvijek oboljeli oboje. Preostalo se nepodudaranje pripisuje okolišnim čimbenicima i epigenetskim promjenama [12].

Etnička pripadnost znatno utječe na rizik od dijabetesa tipa 1, ponajprije razlikama u učestalosti visokorizičnih i zaštitnih inačica HLA među populacijama. Dijabetes tipa 1 najčešće se javlja u populacijama sjevernoeuropskog podrijetla, a najrjeđe u istočnoazijskim i podsaharskim afričkim populacijama [13].

Te razlike odgovaraju rasprostranjenosti visokorizičnih inačica HLA, koje su češće u europskim populacijama. Dijabetes tipa 1 ipak se javlja u svim etničkim skupinama u svijetu. Njegova pojavnost u svijetu raste, i to i u područjima s povijesno niskom pojavnošću, poput dijelova Azije i Afrike [13].

Ako imaš srodnika s dijabetesom tipa 1, genetsko testiranje genetskim zbrojem rizika za dijabetes tipa 1 može dopuniti testiranje autoprotutijela, ali ga ne zamjenjuje. Zbroj ti točnije kaže koliko ti je rizik velik i trebaš li pomnije praćenje.

Ako imaš srodnika u prvom koljenu s dijabetesom tipa 1, programi poput TrialNet (trialnet.org) i GPPAD (gppad.org) nude besplatan probir autoprotutijela i praćenje. Možda se možeš uključiti i u preventivna ispitivanja [9]. Probir na predsimptomatski dijabetes tipa 1 pomoću autoprotutijela treba provesti u osoba s obiteljskom poviješću dijabetesa tipa 1 ili s povećanim genetskim rizikom. Prvi je korak za srodnike stoga testiranje autoprotutijela, a ne genetsko testiranje [14].

Genetski se rizik za dijabetes tipa 1 dijelom preklapa s onim za druge autoimune bolesti. Do jedne trećine osoba s dijabetesom tipa 1 već ima ili će tijekom života razviti barem još jedno autoimuno stanje. Najčešća autoimuna stanja pridružena dijabetesu tipa 1 jesu Hashimotov tireoiditis, Basedowljeva bolest, celijakija, Addisonova bolest, vitiligo, autoimuni hepatitis, miastenija gravis i perniciozna anemija [15]. To se preklapanje događa jer HLA-DR3 i HLA-DR4 predodređuju za više autoimunih stanja.

Otprilike 90–95% osoba s dijabetesom tipa 1 i gotovo 99% onih s celijakijom nosi HLA-DQ2 i/ili HLA-DQ8. Gen PTPN22 izvan HLA rizični je čimbenik za dijabetes tipa 1, reumatoidni artritis, lupus i autoimunu bolest štitnjače. Inačice CTLA4 povećavaju rizik i od dijabetesa tipa 1 i od Basedowljeve bolesti te autoimunog tireoiditisa. Monogenski poliglandularni autoimuni sindromi (mutacije gena AIRE, sindrom IPEX) mogu obuhvatiti i dijabetes tipa 1 kao jedno od više autoimunih očitovanja [16].

Da, najčešće ljudi rizične gene samo nose, a dijabetes tipa 1 ne razviju. Otprilike 30–40% opće populacije nosi barem jednu visokorizičnu inačicu HLA (DR3 ili DR4), ali samo otprilike 0,4% ljudi tijekom života razvije dijabetes tipa 1. Čak i najrizičnija kombinacija HLA (heterozigot DR3/DR4) nosi apsolutni doživotni rizik od otprilike 5–7% kad nema pozitivne obiteljske povijesti [4].

To pokazuje da je genetska sklonost nužna, ali ne i dovoljna. Dijabetes tipa 1 traži spoj genetske sklonosti, okolišnih okidača i autoimunog pokretanja (pokazanog pojavom autoprotutijela protiv otočića), koji djeluju u određenom slijedu [14].

Dijabetes tipa 1 razvija se suradnjom gena i okoline. Genetska sklonost stvara temelj, dok okolišni čimbenici djeluju kao okidači. Ti okidači pokreću i/ili ubrzavaju autoimuno uništavanje beta-stanica gušterače [17].

Glavni mogući okolišni čimbenici jesu virusne infekcije, koje autoimunost mogu pokrenuti molekularnom mimikrijom ili izravnim oštećenjem beta-stanica u genetski sklonih osoba. Gen IFIH1 izvan HLA (koji kodira osjetnik za prisutnost virusa) daje izravnu genetsku vezu između izloženosti virusima i pokretanja autoimunosti. Prehrambeni su čimbenici ispitani, s promjenjivim ishodima [17].