A genetika és az 1-es típusú cukorbetegség kockázata

A 6-os kromoszómán elhelyezkedő HLA- (humán leukocita antigén) gének olyan alkotórészeket kódolnak, amelyek nélkülözhetetlenek ahhoz, hogy az immunrendszered meg tudja különböztetni a saját sejteket az idegentől. 1-es típusú cukorbetegségben bizonyos HLA-változatok növelik annak esélyét, hogy az immunrendszer tévesen idegennek ismerje fel a hasnyálmirigy béta-sejtjeit. Ez indítja el azt az autoimmun támadást, amely fokozatosan elpusztítja őket [1].

A HLA-régió adja a teljes genetikai kockázat körülbelül felét. A leginkább hajlamosító altípusok a HLA DR3-DQ2 és a DR4-DQ8. Ha mindkettőt egyszerre hordozod (DR3/DR4 heterozigóta), a kockázatod a legnagyobb az összes HLA-kombináció közül (több mint tizenötszöröse az átlagnépességének). Az 1-es típusú cukorbetegséggel élők nagyjából 90–95%-a hordoz HLA-DR3-at és/vagy HLA-DR4-et, szemben az átlagnépesség mintegy 40%-ával [1] [2].

Igen. Nem minden HLA-változat növeli a kockázatot. Ha védő HLA-változatot (allélt) hordozol, jóval kisebb az esélyed az 1-es típus kialakulására, még akkor is, ha más kockázati tényezők jelen vannak. A HLA-rendszer tehát gyorsítóként és fékként is működik az autoimmun kockázatban [1].

A legfontosabb védő változatok (allélek) közé tartozik a DRB1*1501 és a DQB1*0602 (DQ6). A DQB1*0602 az átlagnépesség mintegy 20%-ánál megvan, az 1-es típusú cukorbetegséggel élőknek viszont kevesebb mint 1%-ánál. Mindannyiunknak két HLA-változata van, egy-egy a 6-os kromoszóma két példányán. Még ha a másik 6-os kromoszómán nagy kockázatú változatot is hordozol, a DQB1*0602 jelenléte erősen mérsékli annak hatását, bár nem szünteti meg teljesen. A kockázatod így is lényegesen kisebb marad [3].

Ha neked 1-es típusú cukorbetegséged van, a testvéred élete során nagyjából 6–10% eséllyel kapja meg. Az átlagnépességben ez az élettartam-kockázat körülbelül 0,4%. A kockázat attól függ, mennyire azonos a HLA-tok. Ha a testvéred HLA-azonos veled, a kockázat körülbelül 15–25%-ra nő. Ha a két HLA-lókusz közül csak az egyik közös, nagyjából 5–7%. Ha egyik HLA-változat sem közös, körülbelül 1%-ra vagy az alá esik [4].

A kétpetéjű ikreknél (akiknek külön méhlepényük van) az egyezés hasonló, mint a nem iker testvéreknél. Ezek a számok mutatják, milyen fontos az elsőfokú rokonok követése autoantitest-szűrő programokkal, ahogy az alábbi ábra mutatja [4].

A gyermek kockázata attól függ, melyik szülő érintett, és milyen a HLA-genotípus. Ha az apa 1-es típusú cukorbeteg, a gyermek kockázata körülbelül 6–9%. Ha az anya, akkor kisebb, nagyjából 2–4%. A különbség oka nem teljesen ismert, de összefügghet a várandósság alatti anyai immuntolerancia mechanizmusaival [5].

Ha mindkét szülőnek 1-es típusú cukorbetegsége van, a gyermek kockázata körülbelül 25%-ra nő, megközelítve az egypetéjű ikreknél (akik közös méhlepényen osztoznak) mért egyezést. Ezek az öröklődési minták megerősítik, hogy az 1-es típus nem egyszerű (mendeli) módon öröklődik. A betegség összetett (poligénes) modellt követ, amelyben sok genetikai és környezeti tényező dönti el, hogy végül megjelenik-e [5] [6].

Azoknak, akiknél 1-es típusú cukorbetegség alakul ki, nagyjából 90%-ánál nincs ismert rokon ugyanezzel a betegséggel. Ennek több fontos oka van. Először is, az 1-es típushoz több kockázati gén együttállása kell ugyanabban az emberben (poligénes betegség). Ezeket a géneket családtagok is hordozhatják csendben, akiknél soha nem alakul ki a betegség, de továbbadják őket [4].

Másodszor, a kockázati gének gyakoriak az átlagnépességben (körülbelül 40% hordoz HLA-DR3-at vagy DR4-et), de a hordozóknak csak nagyon kis része jut el az autoimmunitásig és a klinikai betegségig. Harmadszor, a környezeti kiváltó tényezők (vírusfertőzések, táplálkozási tényezők, a mikrobiom változásai) nélkülözhetetlenek ahhoz, hogy egy genetikailag fogékony emberben elinduljon az autoimmun folyamat. A kockázati gének hordozóinak nagy része soha nem találkozik a kiváltó tényezők megfelelő együttesével a fogékonyság kritikus időszakában [7].

Az 1-es típusú cukorbetegség genetikai kockázati pontszáma (T1D-GRS) olyan szám, amely több genetikai változat (HLA és HLA-n kívüli) hatását fogja össze egyetlen értékbe. Ez a szám a teljes genetikai fogékonyságodat tükrözi. A HLA-régión kívül több mint 80 génhely kapcsolódik az 1-es típus kockázatához. A genetikai kockázat körülbelül fele a HLA-régióhoz kötődik, a többi máshol található (HLA-n kívül) [8].

A T1D-GRS népességszűrésben alkalmazva azoknak több mint kétharmadát azonosíthatná, akiknél később kialakul az 1-es típus. Így célzott autoantitest-vizsgálat végezhető a legnagyobb genetikai kockázatú csoportban, ami javítja a költséghatékonyságot. A T1D-GRS a cukorbetegség típusának besorolásához és esetleg a kórjóslat megítéléséhez is használható lenne [8].

Igen. Az 1-es típus kockázatára irányuló újszülöttkori genetikai szűrést világszerte több kutatási és népességszintű program alkalmazza. A megközelítés HLA- és HLA-n kívüli változatokon alapuló genetikai kockázati pontszámmal azonosítja a legnagyobb kockázatú újszülötteket. Őket ezután időszakos autoantitest-vizsgálattal követik [9].

Ilyen szűrőprogramok működnek Európában (Fr1da Németországban, GPPAD – gppad.org), Ausztráliában (type1screen.org) és az Egyesült Államokban (TrialNet – trialnet.org, ASK Health – askhealth.org, CASCADE Kids – cascadekids.org) [10].

Míg a HLA-régió a genetikai kockázat mintegy 50%-át adja, a többi sok, a genom egészén szétszórt, HLA-n kívüli génhelyről származik, amelyek külön-külön kis hatásúak. Több mint 80 ilyen génhelyet erősítettek meg teljes genomra kiterjedő asszociációs vizsgálatokkal (GWAS). Az inzulingén (11-es kromoszóma) változatai az inzulin csecsemőmirigyben való kifejeződését befolyásolják abban az időszakban, amikor az immunrendszer az inzulinnal szembeni tűrőképességet tanulja. Ez a HLA után a második legfontosabb génhely [11].

További fontos, HLA-n kívüli génhelyek:

• PTPN22 — egy tirozin-foszfatázt kódol, amely a T-sejtek aktiválódását szabályozza;
• CTLA4 — gátló receptort kódol, amely fékezi a T-sejtek aktiválódását;
• IL2RA — a szabályozó T-sejtek működéséhez nélkülözhetetlen receptor;
• IFIH1 — vírusérzékelőt kódol, és a kockázati változatok aktívabbá teszik.

A HLA-n kívüli kockázati változatok többsége olyan szakaszokon található, amelyek az adott gén kifejeződését befolyásolják, nem pedig a belőle képződő fehérje szerkezetét [7].

Ha az egypetéjű ikertestvérednek 1-es típusú cukorbetegsége van, a te élettartam-kockázatod körülbelül 30–70%. Ez a szórás a követés hosszától és a környezeti tényezőkkel való kölcsönhatástól függ [12].

Az, hogy az egyezés nem 100%-os, azt jelenti, hogy a genetika önmagában nem okozhat 1-es típusú cukorbetegséget. Ha a betegség tisztán genetikai volna, egypetéjű ikreknél mindig mindkettő érintett lenne. A fennmaradó eltérést környezeti tényezőknek és epigenetikai változásoknak tulajdonítják [12].

A származás jelentősen befolyásolja az 1-es típus kockázatát, elsősorban azért, mert a nagy kockázatú és a védő HLA-változatok gyakorisága népességenként eltér. Az 1-es típus az észak-európai származású népességben a leggyakoribb, a kelet-ázsiai és a Szaharától délre élő afrikai népességben a legritkább [13].

Ezek az eltérések a nagy kockázatú HLA-változatok gyakoriságát követik, amelyek az európai népességben gyakoribbak. Az 1-es típus azonban a világ minden népcsoportjában előfordul. Előfordulása világszerte nő, azokban a térségekben is, ahol korábban ritka volt — például Ázsia és Afrika egyes részein [13].

Ha 1-es típusú cukorbeteg rokonod van, a genetikai kockázati pontszámmal végzett vizsgálat kiegészítheti az autoantitest-vizsgálatot, de nem helyettesíti. A pontszám pontosabban megmutatja, mekkora a kockázatod, és szükség van-e szorosabb követésre.

Ha elsőfokú rokonod érintett, olyan programok, mint a TrialNet (trialnet.org) és a GPPAD (gppad.org), ingyenes autoantitest-szűrést és követést kínálnak. Megelőző vizsgálatokba is bekapcsolódhatsz [9]. A tünetmentes 1-es típus autoantitest-alapú szűrését azoknál kell elvégezni, akiknek a családjában előfordult a betegség, vagy akiknek fokozott a genetikai kockázatuk. A rokonok számára tehát az első lépés az autoantitest-vizsgálat, nem a genetikai teszt [14].

Az 1-es típus genetikai kockázata részben átfed más autoimmun betegségekével. Az 1-es típusú cukorbetegséggel élők akár harmadánál már fennáll, vagy élete során kialakul legalább egy további autoimmun betegség. A leggyakoribb társuló kórképek: Hashimoto-pajzsmirigygyulladás, Basedow–Graves-kór, cöliákia, Addison-kór, vitiligo, autoimmun hepatitisz, myasthenia gravis és vészes vérszegénység [15]. Az átfedés oka, hogy a HLA-DR3 és a HLA-DR4 több autoimmun kórképre is hajlamosít.

Az 1-es típusú cukorbetegséggel élők mintegy 90–95%-a és a cöliákiások közel 99%-a hordoz HLA-DQ2-t és/vagy HLA-DQ8-at. A HLA-n kívüli PTPN22 gén kockázati tényező az 1-es típusra, a rheumatoid arthritisre, a lupusra és az autoimmun pajzsmirigybetegségre. A CTLA4 változatai az 1-es típus, a Basedow–Graves-kór és az autoimmun pajzsmirigygyulladás kockázatát is növelik. Az egygénes, több mirigyet érintő autoimmun szindrómák (AIRE-génmutációk, IPEX-szindróma) szintén tartalmazhatják az 1-es típust a több autoimmun megnyilvánulás egyikeként [16].

Igen, a leggyakoribb, hogy valaki csak hordozza a kockázati géneket, de nem alakul ki nála a betegség. Az átlagnépesség körülbelül 30–40%-a hordoz legalább egy nagy kockázatú HLA-változatot (DR3 vagy DR4), de csak nagyjából 0,4%-uknál alakul ki 1-es típusú cukorbetegség élete során. Még a legnagyobb kockázatú HLA-kombináció (DR3/DR4 heterozigóta) is csak körülbelül 5–7%-os abszolút élettartam-kockázatot jelent, ha nincs pozitív családi előzmény [4].

Ez azt mutatja, hogy a genetikai fogékonyság szükséges, de nem elégséges. Az 1-es típushoz a genetikai hajlam, a környezeti kiváltó tényezők és az autoimmun aktiválódás (amit a szigetsejt-autoantitestek megjelenése jelez) meghatározott sorrendű együttese kell [14].

Az 1-es típus a gének és a környezet kölcsönhatásában alakul ki. A genetikai fogékonyság adja az alapot, a környezeti tényezők pedig kiváltóként hatnak. Ezek indítják el és/vagy gyorsítják a béta-sejtek autoimmun pusztulását [17].

A szóba jövő fő környezeti tényezők a vírusfertőzések, amelyek molekuláris mimikri útján vagy a béta-sejtek közvetlen károsításával indíthatják el az autoimmunitást a fogékony emberekben. A HLA-n kívüli IFIH1 gén (amely vírusérzékelőt kódol) közvetlen genetikai kapcsolatot teremt a vírusexpozíció és az autoimmun aktiválódás között. A táplálkozási tényezőket is vizsgálták, változó eredménnyel [17].