Genetik yatkınlık ve tip 1 diyabet riski

6. kromozomda yer alan HLA genleri (insan lökosit antijeni), bağışıklık sisteminizin kendi hücreleriyle yabancı hücreleri ayırt etme yeteneği için vazgeçilmez bileşenleri kodlar. Tip 1 diyabette bazı HLA varyantları, bağışıklık sisteminin pankreasın beta hücrelerini yanlışlıkla yabancı yapılar olarak tanıma olasılığını artırır. Böylece, bu hücreleri giderek yıkan bir otoimmün saldırı başlar [1].

HLA bölgesi, tip 1 diyabetin toplam genetik riskinin yaklaşık yarısına katkıda bulunur. En çok yatkınlık yaratan HLA alt tipleri DR3-DQ2 ve DR4-DQ8'dir. Her iki alt tipi birlikte taşıyorsanız (DR3/DR4 heterozigot), riskiniz bütün HLA birleşimleri arasında en yüksektir (genel toplumdakinin 15 katından fazla). Tip 1 diyabetli kişilerin yaklaşık %90–95'i HLA-DR3 ve/veya HLA-DR4 taşır; genel toplumda bu oran yaklaşık %40'tır [1] [2].

Evet. Bütün HLA varyantları riski artırmaz. Koruyucu bir HLA varyantı (alel) taşıyorsanız, başka risk etmenleri de bulunsa bile tip 1 diyabet geliştirme olasılığınız belirgin biçimde daha düşüktür. Bu, HLA sisteminin otoimmün risk için hem bir hızlandırıcı hem de bir fren gibi çalıştığı anlamına gelir [1].

En önemli koruyucu varyantlar (aleller) arasında DRB1*1501 ve DQB1*0602 (DQ6) yer alır. DQB1*0602 varyantı genel toplumun yaklaşık %20'sinde bulunurken, tip 1 diyabetli hastaların %1'inden azında görülür. Her birimizde, 6 numaralı iki kromozomun her birinde birer tane olmak üzere iki HLA varyantı vardır. Yüksek riskli bir varyantı da (öteki 6. kromozomda) taşısanız, DQB1*0602'nin varlığı onun etkisini tümüyle ortadan kaldırmasa da büyük ölçüde azaltır. Tip 1 diyabet geliştirme riskiniz belirgin biçimde daha düşük kalır [3].

Tip 1 diyabetiniz varsa, kardeşinizin yaşamı boyunca bu hastalığı geliştirme riski yaklaşık %6–10'dur. Genel toplumda yaşam boyu risk yaklaşık %0,4'tür. Bu risk, aranızdaki HLA özdeşliğinin derecesine göre değişir. Kardeşiniz sizinle HLA-özdeşse risk yaklaşık %15–25'e çıkar. İki HLA konumundan yalnızca birini paylaşıyorsanız risk yaklaşık %5–7'dir. Hiçbir HLA varyantını ortak taşımıyorsanız risk yaklaşık %1'e, hatta daha altına iner [4].

Tip 1 diyabet için dizigot ikizlerde (her birinin kendi plasentası vardır) uyum oranı, ikiz olmayan kardeşlerinkine benzerdir. Bu sayılar, etkilenmiş kişilerin birinci derece yakınlarının otoantikor tarama programlarıyla izlenmesinin önemini vurgular, aşağıdaki şekilde görüldüğü gibi [4].

Çocuk için risk, hangi ebeveynin etkilendiğine ve HLA genotipine bağlıdır. Babada tip 1 diyabet varsa çocuğun riski yaklaşık %6–9'dur. Annede tip 1 diyabet varsa risk daha düşüktür, yaklaşık %2–4. Bu farkın nedeni tümüyle anlaşılmış değildir; ancak gebelik sırasındaki anneye özgü bağışıklık toleransı mekanizmalarıyla ilgili olabilir [5].

Her iki ebeveynde de tip 1 diyabet varsa çocuğun riski yaklaşık %25'e çıkar ve monozigot ikizlerde (aynı plasentayı paylaşırlar) gözlenen uyum oranına yaklaşır. Bu geçiş örüntüleri, tip 1 diyabetin basit (Mendel tipi) bir kalıtım deseniyle aktarılmadığını doğrular. Hastalık, birçok genetik ve çevresel etmenin sonunda ortaya çıkıp çıkmayacağını belirlediği karmaşık (poligenik) bir modeli izler [5] [6].

Tip 1 diyabet geliştiren kişilerin yaklaşık %90'ının, aynı hastalığı olan bilinen bir yakını yoktur. Bu, birkaç önemli nedenle olur. İlk olarak tip 1 diyabet, aynı kişide birden çok risk geninin bir araya gelmesini gerektiren bir hastalıktır (poligenik hastalık). Bu genlerin her biri, hastalığı hiç geliştirmeyen aile üyeleri tarafından sessizce taşınabilir ve sonraki kuşaklara aktarılabilir [4].

İkinci olarak, risk genleri genel toplumda sıktır: yaklaşık %40'ı HLA-DR3 ya da DR4 taşır. Ancak taşıyıcıların yalnızca çok küçük bir bölümü otoimmüniteye ve klinik hastalığa doğru ilerler. Üçüncü olarak, çevresel tetikleyiciler (viral enfeksiyonlar, beslenmeyle ilgili etmenler, mikrobiyomdaki değişiklikler) genetik olarak yatkın bir kişide otoimmün sürecin başlaması için vazgeçilmezdir. Risk geni taşıyanların çoğu, yatkınlığın kritik penceresinde tetikleyicilerin doğru birleşimine hiç maruz kalmaz [7].

Tip 1 diyabet için genetik risk puanı (T1D-GRS), birçok genetik varyantın (HLA ve HLA dışı) etkilerini tek bir sayıda birleştiren sayısal bir değerdir. Bu değer, tip 1 diyabet geliştirme yönündeki genel genetik yatkınlığınızı yansıtır. HLA bölgesi dışında, tip 1 diyabet riskiyle ilişkili 80'den fazla genetik konum vardır. Genetik riskin yaklaşık yarısı HLA bölgesiyle, geri kalanı başka yerlerle (HLA dışı) ilgilidir [8].

Toplum taramasında uygulanan T1D-GRS puanı, ileride tip 1 diyabet geliştirecek kişilerin üçte ikisinden fazlasını belirleyebilir. Bu yaklaşım, genetik riski en yüksek alt grupta hedefli otoantikor testine olanak vererek maliyet-etkililiği artırır. T1D-GRS puanı ayrıca diyabet tipinin sınıflandırılmasında ve olasılıkla gidişin değerlendirilmesinde de kullanılabilir [8].

Evet. Tip 1 diyabet riski için yenidoğan genetik taraması, dünya genelinde birçok araştırma programında ve toplum taraması programında halen kullanılıyor. Bu yaklaşım, genetik riski en yüksek yenidoğan alt grubunu belirlemek için HLA ve HLA dışı varyantlara dayalı genetik risk puanını kullanır. Bu bebekler daha sonra düzenli otoantikor testleriyle izlenir [9].

Bu tür tarama programları Avrupa'da (Almanya'da Fr1da, GPPAD – gppad.org), Avustralya'da (type1screen.org) ve Amerika Birleşik Devletleri'nde (TrialNet – trialnet.org, ASK Health – askhealth.org, CASCADE Kids – cascadekids.org) bulunuyor [10].

HLA bölgesi genetik riskin yaklaşık %50'sine katkıda bulunurken, geri kalanı genomun her yanına dağılmış, her biri tek başına küçük etkili çok sayıda HLA dışı konumdan gelir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarıyla (GWAS) 80'den fazla HLA dışı konum doğrulanmıştır. İnsülin genindeki (11. kromozomda) değişiklikler, bağışıklık sisteminin insüline tolerans konusunda eğitildiği dönemde, timusta insülinin ifadesini etkiler. Bu, HLA'dan sonra önem sırasına göre ikinci genetik konumdur [11].

Genetik risk için önemli diğer HLA dışı konumlar şunlardır:

• PTPN22 — T lenfositlerinin etkinleşmesini düzenleyen bir tirozin fosfatazı kodlar;
• CTLA4 — T lenfositlerinin etkinleşmesini frenleyen bir baskılayıcı reseptörü kodlar;
• IL2RA — düzenleyici T hücrelerinin çalışması için vazgeçilmez bir reseptör;
• IFIH1 — virüsler için bir algılayıcıyı kodlar; risk varyantları onu daha etkin kılar.

HLA dışı risk varyantlarının çoğu, ilgili genlerin ürettiği proteinlerin yapısından çok, o genlerin ifadesini etkileyen bölgelerde bulunur [7].

Tek yumurta (monozigot) ikizinizde tip 1 diyabet varsa, sizin yaşam boyu hastalık geliştirme riskiniz yaklaşık %30–70'tir. Bu değişkenlik, izlem süresine ve çevresel etmenlerle etkileşime bağlıdır [12].

Uyum oranının %100 olmaması, tip 1 diyabetin yalnızca genetikle ortaya çıkamayacağı anlamına gelir. Hastalık salt genetik olsaydı, tek yumurta ikizlerinin ikisi de her zaman etkilenirdi. Geri kalan uyumsuzluk, çevresel etmenlere ve epigenetik değişikliklere bağlanır [12].

Etnik köken, özellikle riskli ve koruyucu HLA varyantlarının farklı toplumlardaki sıklık farkları yoluyla tip 1 diyabet riskini belirgin biçimde etkiler. Tip 1 diyabet en sık Kuzey Avrupa kökenli toplumlarda, en seyrek ise Doğu Asya ve Sahra altı Afrika toplumlarında görülür [13].

Bu farklar, Avrupa toplumlarında daha sık görülen yüksek riskli HLA varyantlarının yaygınlığına karşılık gelir. Yine de tip 1 diyabet dünyadaki bütün etnik gruplarda ortaya çıkar. İnsidansı, Asya ve Afrika'nın bazı bölgeleri gibi tarihsel olarak düşük insidanslı yerler de dahil olmak üzere dünya genelinde artıyor [13].

Tip 1 diyabetli bir yakınınız varsa, tip 1 diyabet genetik risk puanıyla yapılan genetik test, otoantikor testinin yerini almadan onu tamamlayabilir. Böylece riskinizin ne kadar büyük olduğunu ve daha yakından izlenmeye gereksiniminiz olup olmadığını daha kesin öğrenirsiniz.

Tip 1 diyabetli birinci derece bir yakınınız varsa, TrialNet (trialnet.org) ve GPPAD (gppad.org) gibi programlar ücretsiz otoantikor taraması ve izlem sunuyor. Önleme çalışmalarına katılma olanağı da var [9]. Belirti öncesi tip 1 diyabet için otoantikora dayalı tarama, ailesinde tip 1 diyabet öyküsü olan ya da genetik riski yüksek kişilere yapılmalıdır. Yakınlar için ilk adım, genetik test değil, otoantikor testidir [14].

Tip 1 diyabetin genetik riski, başka otoimmün hastalıkların riskiyle kısmen örtüşür. Tip 1 diyabetli kişilerin üçte birine varan bir bölümünde, yaşamları boyunca en az bir otoimmün hastalık daha vardır ya da gelişir. Tip 1 diyabete en sık eşlik eden otoimmün hastalıklar Hashimoto tiroiditi, Graves hastalığı, çölyak hastalığı, Addison hastalığı, vitiligo, otoimmün hepatit, myastenia gravis ve pernisiyöz anemidir [15]. Bu örtüşme, HLA-DR3 ve HLA-DR4'ün birçok otoimmün hastalığa yatkınlık yaratmasından kaynaklanır.

Tip 1 diyabetli kişilerin yaklaşık %90-95'i, çölyak hastalığı olanların ise neredeyse %99'u HLA-DQ2 ve/veya HLA-DQ8 taşır. HLA dışı PTPN22 geni; tip 1 diyabet, romatoid artrit, lupus ve otoimmün tiroit hastalığı için risk etmenidir. CTLA4 varyantları hem tip 1 diyabet hem de Graves hastalığı ve otoimmün tiroidit riskini artırır. Monogenik poliglandüler otoimmün sendromlar (AIRE geni mutasyonları, IPEX sendromu) da birçok otoimmün belirtiden biri olarak tip 1 diyabeti içerebilir [16].

Evet, en sık görülen durum, insanların risk genlerini yalnızca taşıması ve tip 1 diyabet geliştirmemesidir. Genel toplumun yaklaşık %30–40'ı en az bir yüksek riskli HLA varyantı (DR3 ya da DR4) taşır. Ancak insanların yalnızca yaklaşık %0,4'ü yaşamı boyunca tip 1 diyabet geliştirir. En riskli HLA birleşimi bile (DR3/DR4 heterozigot), ailede pozitif bir öykü yokken yaşam boyu yaklaşık %5–7'lik bir mutlak risk taşır [4].

Bu, genetik yatkınlığın gerekli ama yeterli olmadığını gösterir. Tip 1 diyabet; genetik yatkınlığın, çevresel tetikleyicilerin ve otoimmün etkinleşmenin (adacık otoantikorlarının ortaya çıkışıyla kanıtlanan) belirli bir sıra içinde bir araya gelmesini gerektirir [14].

Tip 1 diyabet, genetik yatkınlığın zemini oluşturduğu bir gen–çevre etkileşimiyle ortaya çıkar. Çevresel etmenler, pankreasın beta hücrelerinin otoimmün yıkımını başlatan ve/veya hızlandıran tetikleyiciler olarak iş görür [17].

Olası başlıca çevresel etmenler, genetik olarak yatkın kişilerde moleküler taklit yoluyla ya da beta hücrelerini doğrudan etkileyerek otoimmüniteyi tetikleyebilen viral enfeksiyonlardır. Virüslerin varlığı için bir algılayıcıyı kodlayan HLA dışı IFIH1 geni, virüslere maruz kalma ile otoimmün etkinleşme arasında doğrudan bir genetik bağ sağlar. Beslenmeyle ilgili etmenler de araştırıldı, ancak sonuçlar değişkendi [17].