Tip 1 diyabette D vitamini: risk, destek ve güvenlik

D vitamini yalnızca basit bir besin ögesi değil, bağışıklık sistemine yön veren bir hormon gibi çalışır. Etkin biçimi (kalsitriol), D vitamini reseptörüne bağlanabilir. Bu reseptör bağışıklık sisteminin hemen bütün hücrelerinde bulunur (T ve B lenfositleri, makrofajlar, dendritik hücreler, doğal öldürücü hücreler ve nötrofiller). Etkinleştikten sonra bu reseptör, bağışıklık sisteminin düzgün çalışmasında rol oynayan yüzlerce molekülün üretimini denetler. Dendritik hücreler D vitaminiyle temasa geçtiğinde davranışlarını değiştirir ve kendi vücuduna karşı daha hoşgörülü olur [1].

Etkiler bağışıklığın her iki koluna da uzanır. Doğuştan gelen bağışıklık kolunda D vitamini, antimikrobiyal peptitlerin üretimini uyararak enfeksiyonlara karşı genel savunmayı güçlendirir ve iltihabı yatıştırır. Kazanılmış bağışıklık kolunda D vitamini, T lenfositlerinin dengesini iltihap yanlısı alt tiplerden yatıştırıcı, hoşgörü sağlayan düzenleyici alt tiplere doğru kaydırır. Bu yeniden düzenleme, bağışıklık toleransının korunması (kendi vücudumuza saldırmamamız) için vazgeçilmezdir ve D vitamini eksikliğinin neden sıklıkla otoimmün hastalıklarla birlikte görüldüğünü açıklar [1].

Pankreas adacıklarındaki beta hücrelerinin üzerinde D vitamini reseptörleri vardır. Ayrıca D vitaminini kalsitriole dönüştürerek etkinleştirebilirler. Böylece oluşan kalsitriol, onu üreten beta hücresinin kendisi üzerinde etki eder (otokrin etki) ve insülin sentezi ile gerektiğinde hızla salınması üzerinde olumlu sonuçlar doğurur. Yeterli D vitamini alımı olmadığında, beta hücrelerinin kan şekerindeki yükselmeyle uyarılan insülin salgısı azalır. Beta hücrelerinin kan şekeri yükselmelerine yanıtı yavaşlar ve sonunda yetersiz kalır [2].

D vitamini beta hücrelerinin sağkalımını korur. Ayrıca kalsitriol, beta hücrelerinin programlı hücre ölümünü (apoptozunu) azaltır. Bu ölüm, insülin üretim makinesinde zehirli artıkların birikmesiyle (endoplazmik retikulum stresi) ortaya çıkar. Bununla ağır etkilenmiş hücre elenerek henüz etkilenmemiş hücreler korunur; bedeli ise beta hücresi kaybıdır ve D vitamini bu kaybı sınırlar. Bütün bu mekanizmalar, uzayan D vitamini yetersizliğinin hem salgı kapasitesini hem de pankreasın beta hücrelerinin sayısını neden azalttığını açıklar [3].

Tip 1 diyabet, otoreaktif T lenfositlerinin pankreasın beta hücrelerini yıktığı otoimmün bir hastalıktır. D vitamini, bağışıklık yanıtını yeniden düzenleyerek bu sürece doğrudan karışır. Kalsitriol (etkinleşmiş D vitamini), bazı özel otoreaktif T lenfosit türlerinin gelişimini engeller ve bunların beta hücrelerine saldırmak için kullandığı maddelerin üretimini azaltır. Aynı anda etkinleşmiş D vitamini, beta hücrelerine karşı toleransı koruyan düzenleyici T lenfositlerinin gelişimini uyarır [4].

Pankreas düzeyinde bu değişiklikler, yerel iltihabın azalması ve beta hücrelerinin sitotoksik T lenfositlerinin saldırısından korunması biçiminde kendini gösterir. D vitamini, beta hücrelerinin yüzeyinde bağışıklık sisteminin onları daha kolay tanımasına yarayan yapıların sergilenmesini azaltır. Anti-GAD, anti-IA-2 ya da anti-ZnT8 otoantikorları olan hastalarda, bu otoantikorların hiçbiri olmayanlara kıyasla D vitamini düzeyleri genellikle daha düşüktür. Ancak şunu belirtmek önemlidir: D vitamini desteği bu antikorların düzeyini düşürmez. D vitamini, tip 1 diyabet için özel bir önleyici girişim olarak önerilmez [5].

D vitamini reseptörü (VDR), çekirdekte duran bir proteindir. Reseptörüne bağlanabilmesi için D vitamininin önce ona ulaşması, yani çekirdeğe girmesi gerekir. VDR etkinleştikten sonra, zaten çekirdekte olduğu için DNA'ya erişmesi ve hedef genlerin ifadesini uyarması çok kolaydır [6].

VDR, aralarında bağışıklık sistemi hücreleri, pankreasın beta hücreleri, bağırsak hücreleri, böbrek hücreleri, osteoblastlar, keratinositler ve kas hücrelerinin bulunduğu 30'dan fazla doku türünde ifade edilir. D vitamininin vücutta neden bu kadar çok etkisi olduğunu böylece anlıyoruz [6].

Çocuklukta daha yüksek D vitamini düzeyleri, pankreas adacıklarına karşı otoantikorların ortaya çıkması için daha düşük bir riskle birlikte görülür. Bu durum, bütün toplumlarda geçerli olmayabilir [7].

Bugün D vitamini eksikliği ile otoimmünite riski arasında bir ilişki bulunduğu, ancak nedensellik kurmaya yetecek kanıt olmadığı düşünülüyor [5]. Bu nedenle şimdilik durumu yalnızca bir ilişki olarak yorumluyoruz. D vitamini düzeyini değiştiren şeylerin, aslında tip 1 diyabet riskini değiştiren şeyler olması olanaklıdır. Çocuklukta yeterli bir D vitamini durumunun korunması yine de ihtiyatlı bir önlem olmayı sürdürür [8].

Çocuklarda tip 1 diyabet insidansı dünya genelinde çok büyük ölçüde değişir ve en açık coğrafi örüntülerden biri kuzey-güney eğimidir. Kuzey Avrupa ülkelerinde (Finlandiya, İsveç, Norveç) insidans hızları en yüksektir. Akdeniz bölgeleri (İtalya'daki Sardinya dışında) ve ekvator bölgeleri belirgin biçimde daha düşük hızlar kaydeder [9]. Bu dağılım kısmen, 290–315 nm bandındaki UV ışınımına (UVB) maruz kalmaya bağlı olan deride D vitamini sentezini yansıtır. Deriye ulaşan UVB miktarı, güneş ışınlarının açısı büyüdükçe hızla azalır. Yaklaşık 35° kuzey ya da güney enlemlerinin ötesinde deride sentez, kış ayları boyunca en aza iner [9].

Deride sentezin bu sınırlanmasına, açık havada daha az zaman geçirilmesi, deriyi örten giysiler ve hava kirliliği eklenir. Bunların tümü, olasılıkla daha az D vitamini üretilmesi yoluyla da olmak üzere tip 1 diyabet riskini artırma potansiyeli taşır [9]. Koyu tenli kişiler D vitaminini daha yavaş sentezler; bu da ekvator bölgelerinden kuzey bölgelerine göç edenlerde durumu ağırlaştırır. Ancak buradaki tek değişken enlem değildir. Sardinya, güney enlemde bulunmasına karşın, olasılıkla HLA (insan lökosit antijeni) ile ilgili genetik özellikleri nedeniyle Finlandiya'yla karşılaştırılabilir bir tip 1 diyabet insidansına sahiptir [10]. Enlem, daha çok toplum düzeyinde bir D vitamini durumu göstergesi gibi görünüyor. Tip 1 diyabet ise çok etmenli (birden çok nedenli) bir hastalıktır. Ortaya çıkması için birden çok şey gerekir.

Evet, mevsimsel örüntü var. Kuzey ve güney yarımkürelerdeki epidemiyolojik kayıt sistemleri, tip 1 diyabet tanısında mevsimsel bir örüntüyü sürekli olarak doğruluyor. Yeni tanı konan olguların insidansı sonbahar ve kışın, soğuk aylardaki bir dorukla birlikte daha yüksek, yazın ise daha düşüktür [11]. Bu örüntü, beş yaşın altındakilere kıyasla daha büyük çocuklarda ve ergenlerde daha belirgindir. Kandaki D vitamini düzeyleri de genellikle kış sonu ile ilkbahar başında en düşük, yaz sonunda en yüksek değerine ulaşır. D vitamini derişiminin en düşük noktasıyla tip 1 diyabet tanısının doruğunun aynı zamana denk gelmesi, koruyucu bağışıklık düzenlemesinde mevsimsel bir azalma olarak yorumlandı [9].

Yine de bu ilişkinin bir rastlantıdan öte olmaması çok olanaklıdır; çünkü mevsimsel tek etmen D vitamini değildir. Enterovirüs enfeksiyonlarının, özellikle Coxsackie B'nin de benzer bir mevsimsel örüntüsü vardır ve bunlar adacık otoimmünitesinin olası bir tetikleyicisidir [9]. Gözlenen bir başka olgu da doğum mevsimi etkisidir. İlkbaharda doğan çocuklarda tip 1 diyabet geliştirme riski biraz daha yüksek görünüyor. Öne sürülen açıklamalar, son üç ayda annenin D vitamini durumunun düşük olması ya da perinatal viral maruziyetlerdir. Güncel model, tip 1 diyabet tanısının mevsimselliğini, aralarında D vitamini eksikliği, virüsler ve beslenme değişikliklerinin bulunduğu maruziyetlerin toplamıyla açıklar. Bunların tümü, genetik yatkınlık (özellikle HLA) zemininde etki eder, aşağıdaki şekilde görüldüğü gibi [11] [12].

Evet, bir ilişki var. Pankreasın beta hücrelerinin gelişimi ve bebeğin bağışıklık programlanması rahim içinde olur. Annenin D vitamini durumunun çocukta tip 1 diyabet riskini etkileyebileceği varsayımı buradan doğdu. Annede son üç ayda düşük bir D vitamini düzeyi, çocuk için artmış bir riskle birlikte görülür. Ancak bu ilişki, özellikle D vitamini reseptörüyle ilgili bir genetik yatkınlık varlığında ortaya çıkar [13] [14]. Annenin D vitamini desteği almasının, doğacak çocukta adacık otoimmünitesi üzerinde koruyucu bir etkisi yoktur [5].

Öne sürülen kritik pencere, timusun ve pankreasın endokrin hücrelerinin geliştiği, yenidoğanın bağışıklık sisteminin ayarlandığı ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerdir. Hiçbir uluslararası kılavuz, çocukta tip 1 diyabeti önlemek için gebelikte özel olarak D vitamini desteği önermez [5]. Bazı kılavuzlar gebelikte olağan 600 IU/gün alımından daha yüksek dozlar önerir — kural olarak güvenliğin üst sınırı olan 4000 IU/güne kadar — ama başka önemli yararlar için. Bunlar arasında preeklampsi, erken doğum, düşük doğum ağırlığı ve yenidoğan ölümü riskinin azalması sayılır. Doz yine de gebeliği izleyen hekimle birlikte belirlenir. Gebelikte yeterli bir D vitamini durumunun korunması (en iyisi sağlıklı bir yaşam biçimiyle), hem annenin hem de bebeğin sağlığı için yararlı, iyi bir öneridir.

Çocuklukta D vitamini desteği alınması, ileride biraz daha düşük bir tip 1 diyabet riskiyle ilişkilendirildi. Ancak bu ilişki küçüktür ve niteliği zayıf gözlemsel çalışmalardan gelir. Bu konuda, istatistiksel gücü yeterli randomize kontrollü girişimsel çalışma yoktur. Bu çalışmaların, çocuklukta D vitamini desteğini tip 1 diyabet gelişimi için koruyucu bir etmen olarak sınaması gerekirdi [5]. Gözlemsel çalışmalar pek çok karıştırıcı etmene açıktır (karşılaştırılan gruplar arasında, sonucu tek başına açıklayabilecek başka farklar).

Genel olarak D vitamininin daha yüksek dozlarda verildiği aileler, daha düşük dozlar kullanan ya da hiç kullanmayanlardan farklıdır. Bugün tip 1 diyabeti önlemek için D vitamini desteği önerilmiyor. Tip 1 diyabetin erken saptanması, riski yüksek kişilerde otoantikor taramasıyla yapılır; testin kendisi hastalanma riskini azaltmaz, hastalığı belirtiler ortaya çıkmadan gösterir. 2. evreden 3. evreye ilerlemeyi geciktirmek için teplizumab da kullanılabilir (çok pahalıdır). Süt çocuklarına ve çocuklara rutin D vitamini desteği, kanıtlanmış başka yararlar için önerilir. Bunlar arasında raşitizmin önlenmesi, boyca normal büyüme ve solunum yolu enfeksiyonlarının azalması yer alır [15].

Anne sütü çok az miktarda D vitamini içerir; bu miktar süt çocuğunun gereksinimi için yetersizdir. D vitamini desteği almayan, yalnızca anne sütüyle beslenen bebekler (hafif) D vitamini yetersizliği geliştirme riski altındadır. Risk kışın ve kuzey enlemlerinde daha yüksektir. Emzirilen ya da kısmen emzirilen bütün bebekler, yaşamın ilk günlerinden başlayarak günde 400 IU D vitamini almalıdır. Prematürelerde dozlar daha yüksektir (kiloya göre ayarlanır) [15]. Mamayla beslenen bebekler, günde yaklaşık bir litre zenginleştirilmiş mama tüketiyorlarsa desteğe gereksinim duymaz.

Tüketimleri daha azsa onların da günde 400 IU alması gerekir. İncelenmiş bir seçenek, emziren annenin günde yaklaşık 6000 IU destek almasıdır. Bu doz, anne sütünün D vitamini içeriğini bebeğin doğrudan desteklenmesine denk düzeylere çıkarır; buna karşılık annede günde 400–600 IU'luk standart dozlar yeterli değildir. Ancak günde 4000 IU'luk olağan sınırı aştığı için yalnızca hekim önerisi ve gözetimi altında kullanılır. Birinci yıldan sonra önerilen alım, 1 ile 18 yaş arasındaki çocuklar için günde 600 IU'ya çıkar [15].

Evet, yüksek dozlarda. D vitamini zehirlenmesi seyrektir ve süregen olarak verilen yüksek dozlarda ortaya çıkar. Başlıca belirtisi, kalsiyumun bağırsaktan aşırı emilmesi sonucu gelişen hiperkalsemi ve hiperkalsiüridir (idrarda çok kalsiyum). Zehirlenme için klasik biyokimyasal eşik, 150 ng/mL (375 nmol/L) üzerindeki bir kan D vitamini düzeyidir. Buna kural olarak çok düşük bir parathormon düzeyi eşlik eder (baskılanmış PTH). Kan kalsiyumu 11 mg/dL (2,75 mmol/L) üzerindeki değerlere ulaşır ve buna hiperkalsiüri eşlik eder. D vitamini zehirlenmesinin belirtileri arasında iştahsızlık, bulantı, kusma, kabızlık, çok idrara çıkma, çok su içme, kas güçsüzlüğü ve konfüzyon yer alır. Ağır biçimlerinde böbrek taşı, nefrokalsinoz (böbrekte yaygın kireçlenme), akut böbrek yetmezliği, pankreatit, ritim bozuklukları ve damar kireçlenmeleri görülür [16].

Süregen D vitamini desteği, yaş gruplarına göre şu miktarları aşmamalıdır:

• 1000 IU/gün — 6 ayın altındaki süt çocukları;
• 1500 IU/gün — 6 ile 12 ay arası;
• 2500 IU/gün — 1 ile 3 yaş arası;
• 3000 IU/gün — 4 ile 8 yaş arası;
• 4000 IU/gün — 9 yaşın üzerinde, gebelik ve emzirme dönemi dahil.

Klinik zehirlenme, kural olarak birkaç ay boyunca günde 10000 IU üzerinde süregen bir alım gerektirir. Süt çocuklarında ve çocuklarda zehirlenme neredeyse her zaman doz hatalarıyla ortaya çıkar. Yaş gruplarına göre önerilen dozlara uyulması ve aşırı kalsiyum alımıyla bir arada kullanılmaması bu riski belirgin biçimde azaltır [16].

Deride D vitamini sentezi yalnızca 290–315 nm bandındaki UV ışınımıyla (UVB) başlar. Güneşten gelen UVB'nin yalnızca yaklaşık %1'i yeryüzüne ulaşır. Deriye ulaşan miktar, güneşin zenit açısına, yani enleme, mevsime ve günün saatine bağlıdır. 35°'nin ötesindeki enlemlerde kışın deride sentez en aza iner ya da hiç olmaz [9]. Deri fototipi de deride D vitamini sentezinin verimini değiştirir. Çok açık tenli kişiler (Fitzpatrick tip I) 10–15 dakikada belirgin miktarda D vitamini sentezler. Burada söz konusu olan, yüz ve kolların yaz güneşine maruz kalmasıdır. Koyu tenli kişilerin (tip V–VI) çok daha uzun maruziyetlere gereksinimi vardır.

Güneşe çıkmak, D vitamini düzeyini yükseltmek için başlıca strateji olarak önerilmez; çünkü UVB, melanom da dahil olmak üzere deri kanserlerinin başlıca nedensel etmenidir. Altı ayın altındaki süt çocuklarının doğrudan güneşe çıkarılmaması bile önerilir. Daha büyük çocuklar koruyucu giysi, şapka ve en az 15–30 SPF'li güneş kremi kullanmalıdır. Yapay solaryumlar sakıncalıdır; grup 1 kanserojen etkenler arasında sınıflandırılmışlardır. Kuzey-güney eğimi, tip 1 diyabet insidansında UVB maruziyetinin bir rolü olduğunu düşündürür. Bununla birlikte tıbbi öneri, D vitamininin uzun süreli güneşlenmeyle değil, besinlerden, gerekirse zenginleştirilmiş ürünlerden ve desteklerden alınmasıdır [15].

Kalsitriol D vitamininin etkin hormonal biçimidir; alfakalsidol ise böbrekteki sınırlandırıcı basamağı atlayan ve karaciğerde kalsitriole dönüştürülen bir öncüldür. Her ikisi de doğrudan D vitamini reseptörü üzerinde etki eder [6].

Tip 1 diyabet tanısı yeni konmuş hastalara verilen kalsitriolün, kalan beta hücresi işlevinin korunması, uyarılmış C-peptit ya da HbA1c'nin düşürülmesi üzerinde etkisi yoktur. Bu nedenle kalsitriol ya da alfakalsidol, tip 1 diyabette önleme ya da metabolik denetim için önerilmez [17].

"Balayı dönemi", yani kısmi remisyon, tanıdan sonra ortaya çıkabilen geçici bir dönemdir. Bu dönemde kalan beta hücrelerinin işlevi kısmen düzelir, insülin gereksinimi kimi zaman sıfıra kadar iner ve glisemik denetim durulur. Küçük bir miktar bile olsa iç kaynaklı insülin salgısının korunması klinik olarak önemlidir. Daha az kan şekeri dalgalanması, daha az hipoglisemi ve uzun dönemde daha düşük mikrovasküler komplikasyon riskiyle birlikte görülür. D vitamini, çok iyi güvenlik profili ve başlangıç anında yetersizliğinin yaygın olması nedeniyle bu evreyi uzatmak için yardımcı bir seçenek olarak önerildi [18].

Ne yazık ki balayı dönemini uzatmak amacıyla D vitamini desteğinin yararına ilişkin kesin kanıt yok. Güncel hiçbir kılavuz, balayı döneminin uzatılması için D vitaminini standart olarak önermiyor [5]. Bugünkü araştırmalar, D vitamininin bağışıklığı düzenleyen yardımcı bir madde olarak iş gördüğü, D vitamini ile başka maddelerin birleşimlerini araştırıyor; şu an için uygulamaya dönük bir sonuç yok [4].