Witamina D w cukrzycy typu 1: ryzyko, suplementacja i bezpieczeństwo

Witamina D działa jak hormon kierujący układem odpornościowym, a nie jak zwykły składnik odżywczy. Jej postać czynna (kalcytriol) wiąże się z receptorem witaminy D. Receptor ten występuje niemal we wszystkich komórkach układu odpornościowego (limfocytach T i B, makrofagach, komórkach dendrytycznych, komórkach NK i neutrofilach). Po pobudzeniu steruje wytwarzaniem setek cząsteczek uczestniczących w prawidłowej pracy układu odpornościowego. Gdy komórki dendrytyczne zetkną się z witaminą D, zmieniają swoje zachowanie i stają się bardziej tolerancyjne wobec własnego organizmu [1].

Działanie obejmuje obie gałęzie odporności. W gałęzi odporności wrodzonej witamina D pobudza wytwarzanie peptydów przeciwdrobnoustrojowych, wzmacniając ogólną obronę przed zakażeniami, i wycisza zapalenie. W gałęzi odporności nabytej witamina D przesuwa równowagę limfocytów T z podtypów prozapalnych w stronę podtypów regulatorowych, wyciszających, odpowiedzialnych za tolerancję. Ta przebudowa jest niezbędna do utrzymania tolerancji immunologicznej, żebyśmy nie atakowali własnego organizmu. Tłumaczy też, dlaczego niedobór witaminy D często towarzyszy chorobom autoimmunologicznym [1].

Komórki beta wysp trzustkowych mają na swojej powierzchni receptory witaminy D. Potrafią też aktywować witaminę D, przekształcając ją w kalcytriol. Powstały w ten sposób kalcytriol zadziała na tę samą komórkę beta, która go wytworzyła (działanie autokrynne), z korzystnym wpływem na syntezę insuliny i jej sprawne uwalnianie w razie potrzeby. Bez odpowiedniej podaży witaminy D komórki beta wydzielają mniej insuliny w odpowiedzi na wzrost glikemii. Ich odpowiedź na wzrosty glikemii staje się wolniejsza, a w końcu niewystarczająca [2].

Witamina D chroni przeżycie komórek beta. Poza tym kalcytriol zmniejsza zaprogramowaną śmierć (apoptozę) komórek beta. Śmierć ta następuje, gdy w aparacie wytwarzania insuliny gromadzą się toksyczne pozostałości (stres siateczki śródplazmatycznej). W ten sposób ciężko uszkodzona komórka zostaje usunięta, by ochronić te jeszcze nietknięte; ceną jest jednak utrata komórek beta, a witamina D tę utratę ogranicza. Wszystkie te mechanizmy tłumaczą, dlaczego długotrwała niedostateczna podaż witaminy D zmniejsza zarówno zdolność wydzielniczą, jak i liczbę komórek beta trzustki [3].

Cukrzyca typu 1 to choroba autoimmunologiczna, w której autoreaktywne limfocyty T niszczą komórki beta trzustki. Witamina D włącza się w ten proces bezpośrednio, przebudowując odpowiedź odpornościową. Kalcytriol (aktywowana witamina D) hamuje rozwój szczególnych rodzajów autoreaktywnych limfocytów T i zmniejsza wytwarzanie substancji, których używają one do atakowania komórek beta. Jednocześnie aktywowana witamina D pobudza rozwój limfocytów T regulatorowych, które podtrzymują tolerancję wobec komórek beta [4].

Na poziomie trzustki zmiany te przekładają się na zmniejszenie miejscowego zapalenia i ochronę komórek beta przed atakiem cytotoksycznych limfocytów T. Witamina D zmniejsza ekspresję na powierzchni komórek beta tych struktur, które ułatwiają układowi odpornościowemu ich rozpoznanie. Pacjenci z autoprzeciwciałami anty-GAD, anty-IA-2 albo anty-ZnT8 mają zwykle niższy poziom witaminy D niż osoby, u których żadnego z tych autoprzeciwciał nie ma. Warto jednak zaznaczyć, że suplementacja witaminy D nie obniża miana tych przeciwciał. Witaminy D nie zaleca się jako swoistego działania zapobiegawczego w cukrzycy typu 1 [5].

Receptor witaminy D (VDR) to białko znajdujące się w jądrze komórkowym. Żeby związać się ze swoim receptorem, witamina D musi najpierw do niego dotrzeć, czyli wniknąć do jądra. Po pobudzeniu VDR, znajdując się już w jądrze, bardzo łatwo dociera do DNA i pobudza ekspresję genów docelowych [6].

VDR występuje w ponad 30 rodzajach tkanek, w tym w komórkach układu odpornościowego, komórkach beta trzustki, enterocytach, komórkach nerek, osteoblastach, keratynocytach i komórkach mięśniowych. Rozumiemy dzięki temu, dlaczego witamina D ma w organizmie tak wiele działań [6].

Wyższy poziom witaminy D w dzieciństwie wiąże się z mniejszym ryzykiem pojawienia się autoprzeciwciał przeciw wyspom trzustkowym. Możliwe jednak, że nie dotyczy to wszystkich populacji [7].

Obecnie uważa się, że istnieje związek między niedoborem witaminy D a ryzykiem autoimmunizacji, ale dowody nie wystarczają, by mówić o zależności przyczynowej [5]. Dlatego na razie traktujemy to jako zwykłe współwystępowanie. Możliwe, że to czynniki zmieniające poziom witaminy D w rzeczywistości zmieniają ryzyko cukrzycy typu 1. Utrzymanie odpowiedniego stanu witaminy D w dzieciństwie pozostaje rozsądnym postępowaniem [8].

Zapadalność na cukrzycę typu 1 u dzieci różni się ogromnie na świecie, a jednym z najwyraźniejszych wzorców geograficznych jest gradient północ-południe. Kraje Europy Północnej (Finlandia, Szwecja, Norwegia) mają najwyższe wskaźniki zapadalności, natomiast regiony śródziemnomorskie (z wyjątkiem Sardynii we Włoszech) i równikowe notują wskaźniki znacznie niższe [9]. Rozkład ten częściowo odzwierciedla skórną syntezę witaminy D, zależną od narażenia na promieniowanie UV w zakresie 290-315 nm (UVB). Ilość UVB docierająca do skóry gwałtownie maleje wraz ze wzrostem kąta padania światła słonecznego. Powyżej mniej więcej 35° szerokości północnej albo południowej synteza skórna jest w miesiącach zimowych minimalna [9].

Do tego ograniczenia syntezy skórnej dochodzą krótszy czas spędzany na dworze, ubranie zakrywające skórę i zanieczyszczenie powietrza. Razem czynniki te mogą zwiększać ryzyko cukrzycy typu 1, być może również przez mniejsze wytwarzanie witaminy D [9]. Osoby o ciemniejszej skórze syntetyzują witaminę D wolniej, co pogarsza sytuację wśród osób przybywających z regionów równikowych do północnych. Szerokość geograficzna nie jest tu jednak jedyną zmienną. Sardynia, choć leży na południowej szerokości, ma zapadalność na cukrzycę typu 1 porównywalną z Finlandią, prawdopodobnie z powodu odrębności genetycznych związanych z HLA (antygen leukocytów ludzkich) [10]. Szerokość geograficzna wydaje się raczej populacyjnym wskaźnikiem stanu witaminy D. Cukrzyca typu 1 ma etiologię wieloczynnikową (wiele przyczyn), więc do jej wystąpienia potrzeba kilku rzeczy naraz.

Tak, wzorzec sezonowy istnieje. Rejestry epidemiologiczne z półkuli północnej i południowej zgodnie potwierdzają sezonowy wzorzec rozpoznawania cukrzycy typu 1. Liczba nowych rozpoznań jest wyższa jesienią i zimą, ze szczytem w miesiącach chłodnych, a niższa latem [11]. Wzorzec ten jest wyraźniejszy u starszych dzieci i młodzieży niż u dzieci poniżej pięciu lat. Stężenie witaminy D w surowicy również zwykle osiąga minimum pod koniec zimy i na początku wiosny, a maksimum pod koniec lata. Zbieżność między najniższym stężeniem witaminy D a szczytem rozpoznań cukrzycy typu 1 tłumaczono sezonowym osłabieniem ochronnej immunomodulacji [9].

Ten związek może jednak być niczym więcej niż zbiegiem okoliczności, bo witamina D nie jest jedynym czynnikiem sezonowym. Zakażenia enterowirusami, zwłaszcza Coxsackie B, także mają podobny wzorzec sezonowy i są możliwym czynnikiem spustowym autoimmunizacji wysp [9]. Innym obserwowanym zjawiskiem jest wpływ pory roku urodzenia. Dzieci urodzone wiosną wydają się mieć nieco większe ryzyko cukrzycy typu 1. Możliwe wyjaśnienia to niski stan witaminy D u matki w ostatnim trymestrze albo okołoporodowe narażenia wirusowe. Obecny model tłumaczy tę sezonowość sumą wielu narażeń: niedoboru witaminy D, wirusów i zmian w żywieniu, wszystkich na podłożu podatności genetycznej (zwłaszcza HLA), jak pokazuje rysunek poniżej [11] [12].

Tak, związek istnieje. Rozwój komórek beta trzustki i programowanie odporności płodu odbywają się w macicy. Stąd przypuszczenie, że stan witaminy D u matki mógłby wpływać na ryzyko cukrzycy typu 1 u dziecka. Niski poziom witaminy D u matki w trzecim trymestrze wiąże się ze zwiększonym ryzykiem dla dziecka. Związek ten ujawnia się przede wszystkim przy podatności genetycznej dotyczącej receptora witaminy D [13] [14]. Nie wykazano ochronnego wpływu suplementacji witaminy D u matki na autoimmunizację wysp u przyszłego dziecka [5].

Proponowane okno krytyczne to drugi i trzeci trymestr, gdy rozwijają się grasica i komórki wewnątrzwydzielnicze trzustki, a układ odpornościowy noworodka jest kalibrowany. Żadne międzynarodowe wytyczne nie zalecają suplementacji witaminy D w ciąży swoiście po to, by zapobiec cukrzycy typu 1 u dziecka [5]. Niektóre wytyczne proponują w ciąży dawki wyższe od zwykłej podaży 600 j.m./dobę — zwykle do 4000 j.m./dobę, czyli do dopuszczalnej górnej granicy — z powodu innych ważnych korzyści. Należą do nich zmniejszenie ryzyka stanu przedrzucawkowego, porodu przedwczesnego, małej masy urodzeniowej i umieralności noworodków. Dawkę należy jednak ustalić razem z lekarzem prowadzącym ciążę. Utrzymanie odpowiedniego stanu witaminy D w ciąży (najlepiej przez zdrowy tryb życia) to dobre zalecenie, z korzyścią dla zdrowia matki i płodu.

Niektóre badania obserwacyjne (o słabej jakości) pokazują niewielki związek między suplementacją witaminy D w dzieciństwie a nieco mniejszym ryzykiem późniejszej cukrzycy typu 1. Nie ma randomizowanych badań interwencyjnych z grupą kontrolną i odpowiednią mocą statystyczną, które sprawdzałyby suplementację witaminy D w dzieciństwie jako czynnik chroniący przed rozwojem cukrzycy typu 1 [5]. Badania obserwacyjne są podatne na wiele czynników zakłócających (inne różnice między porównywanymi grupami, które same mogą tłumaczyć wynik).

Rodziny suplementujące witaminę D w większych dawkach zwykle różnią się od tych, które stosują dawki mniejsze albo żadne. Obecnie suplementacji witaminy D nie zaleca się w celu zapobiegania cukrzycy typu 1. Wczesne wykrywanie opiera się na badaniach przesiewowych autoprzeciwciał u osób z wysokim ryzykiem; samo badanie nie zmniejsza ryzyka zachorowania, tylko ujawnia je przed wystąpieniem objawów. Można też zastosować teplizumab, żeby opóźnić przejście ze stadium 2 do stadium 3 (bardzo drogi). Rutynową suplementację witaminy D u niemowląt i dzieci zaleca się z powodu innych udowodnionych korzyści, takich jak zapobieganie krzywicy, prawidłowy wzrost i mniej zakażeń układu oddechowego [15].

Mleko matki zawiera bardzo mało witaminy D, za mało na potrzeby niemowlęcia. Niemowlęta karmione wyłącznie piersią, które nie otrzymują suplementu witaminy D, są zagrożone (łagodnym) niedoborem, zwłaszcza zimą i na północnych szerokościach. Wszystkie niemowlęta karmione piersią, wyłącznie albo częściowo, muszą otrzymywać 400 j.m./dobę witaminy D od pierwszych dni życia, a wcześniaki dawki większe (dostosowane do masy ciała) [15]. Niemowlęta karmione mieszanką nie wymagają suplementacji, jeśli spożywają około litra wzbogaconej mieszanki dziennie.

Jeśli spożywają mniej, również powinny otrzymywać 400 j.m./dobę. Badaną alternatywą jest suplementacja karmiącej matki dawką około 6000 j.m./dobę. Dawka ta podnosi zawartość witaminy D w mleku matki do poziomu równoważnego bezpośredniej suplementacji niemowlęcia, podczas gdy standardowe dawki matczyne 400-600 j.m./dobę nie wystarczają. Przekracza ona jednak zwykły limit 4000 j.m./dobę, więc stosuje się ją tylko na zalecenie i pod kontrolą lekarza. Po pierwszym roku zalecana podaż rośnie do 600 j.m./dobę u dzieci od 1 do 18 lat [15].

Tak, przy dużych dawkach. Zatrucie witaminą D jest rzadkie i występuje przy dużych dawkach przyjmowanych przewlekle. Główną postacią jest hiperkalcemia i hiperkalciuria (za dużo wapnia w moczu), wynikające z nadmiernego wchłaniania wapnia w jelicie. Klasyczny biochemiczny próg zatrucia to stężenie witaminy D w surowicy powyżej 150 ng/ml (375 nmol/l), zwykle z bardzo niskim stężeniem parathormonu (zahamowane PTH). Wapń we krwi osiąga wartości powyżej 11 mg/dl (2,75 mmol/l), czemu towarzyszy hiperkalciuria. Objawy zatrucia witaminą D to brak łaknienia, nudności, wymioty, zaparcia, wielomocz, wzmożone pragnienie, osłabienie mięśni, splątanie. W ciężkich postaciach pojawiają się kamica nerkowa, nefrokalcynoza (rozsiane zwapnienia w nerkach), ostra niewydolność nerek, zapalenie trzustki, zaburzenia rytmu serca i zwapnienia naczyń [16].

Przewlekła suplementacja witaminy D nie powinna przekraczać, według grup wiekowych:

• 1000 j.m./dobę — niemowlęta poniżej 6 miesięcy;
• 1500 j.m./dobę — od 6 do 12 miesięcy;
• 2500 j.m./dobę — od 1 do 3 lat;
• 3000 j.m./dobę — od 4 do 8 lat;
• 4000 j.m./dobę — powyżej 9 lat, w tym w ciąży i podczas karmienia piersią.

Zatrucie o objawach klinicznych wymaga zwykle przewlekłego przyjmowania ponad 10000 j.m./dobę przez kilka miesięcy. U niemowląt i dzieci zatrucie niemal zawsze wynika z błędów w dawkowaniu. Przestrzeganie zalecanych dawek według grup wiekowych i unikanie łączenia ich z nadmierną podażą wapnia znacznie zmniejsza to ryzyko [16].

Skórną syntezę witaminy D uruchamia wyłącznie promieniowanie UV w zakresie 290-315 nm (UVB). Do powierzchni ziemi dociera tylko około 1% promieniowania UVB pochodzącego ze słońca. Ilość docierająca do skóry zależy od kąta padania promieni słonecznych, a więc od szerokości geograficznej, pory roku i pory dnia. Na szerokościach powyżej 35° synteza skórna jest zimą minimalna albo żadna [9]. Na sprawność skórnej syntezy witaminy D wpływa też fototyp skóry. Osoby o bardzo jasnej skórze (typ I według Fitzpatricka) syntetyzują znaczące ilości witaminy D podczas 10-15 minut ekspozycji twarzy i przedramion na letnie słońce. Osoby o ciemnej skórze (typy V-VI) potrzebują ekspozycji znacznie dłuższych.

Ekspozycji na słońce nie zaleca się jako głównego sposobu podnoszenia poziomu witaminy D, bo UVB jest głównym czynnikiem powodującym nowotwory skóry, w tym czerniaka. U niemowląt poniżej sześciu miesięcy bezpośredniej ekspozycji na słońce należy wręcz unikać. Starsze dzieci powinny używać odzieży ochronnej, nakrycia głowy i filtrów z SPF co najmniej 15-30. Solaria są przeciwwskazane, bo zaliczono je do czynników rakotwórczych grupy 1. Gradient północ-południe rzeczywiście sugeruje udział ekspozycji na UVB w zapadalności na cukrzycę typu 1. Mimo to zalecenie medyczne pozostaje takie, by witaminę D pozyskiwać z pożywienia, ewentualnie wzbogacanego, i z suplementów, a nie z długiego przebywania na słońcu [15].

Kalcytriol to czynna, hormonalna postać witaminy D, a alfakalcydol to prekursor, który omija ograniczający etap nerkowy i jest przekształcany w wątrobie w kalcytriol. Oba działają bezpośrednio na receptor witaminy D [6].

Kalcytriol podawany pacjentom ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 nie wpływa na zachowanie resztkowej czynności komórek beta, na stymulowany peptyd C ani na obniżenie HbA1c. Dlatego kalcytriolu ani alfakalcydolu nie zaleca się w zapobieganiu cukrzycy typu 1 ani w wyrównaniu metabolicznym [17].

„Miesiąc miodowy”, czyli remisja częściowa, to przejściowy okres, który może wystąpić po rozpoznaniu. Resztkowa czynność komórek beta częściowo wraca, zapotrzebowanie na insulinę czasem spada do zera, a wyrównanie glikemii się stabilizuje. Zachowanie choćby niewielkiego wydzielania własnej insuliny ma znaczenie kliniczne. Wiąże się z mniejszą zmiennością glikemii, mniejszą liczbą hipoglikemii i mniejszym ryzykiem przewlekłych powikłań mikronaczyniowych. Witaminę D zaproponowano jako środek wspomagający wydłużenie tej fazy, ze względu na jej bardzo dobry profil bezpieczeństwa i częstość jej niedoboru na początku choroby [18].

Niestety nie ma rozstrzygających dowodów na korzyść z suplementacji witaminy D w celu wydłużenia miesiąca miodowego. Żadne obecne wytyczne nie zalecają witaminy D jako standardu w wydłużaniu miesiąca miodowego [5]. Obecne badania sprawdzają połączenia witaminy D z innymi substancjami, w których witamina D pełni rolę wspomagającego środka immunomodulującego, ale na razie bez praktycznych wniosków [4].