Vitamin D beim Typ-1-Diabetes: Risiko, Einnahme und Sicherheit

Vitamin D wirkt wie ein Hormon, das das Immunsystem lenkt, nicht wie ein bloßer Nährstoff. Seine wirksame Form (Calcitriol) kann sich an den Rezeptor für Vitamin D binden. Dieser findet sich in nahezu allen Zellen des Immunsystems (T- und B-Lymphozyten, Makrophagen, dendritische Zellen, natürliche Killerzellen und neutrophile Granulozyten). Einmal eingeschaltet, steuert dieser Rezeptor die Bildung hunderter Moleküle, die an der guten Arbeit des Immunsystems beteiligt sind. Wenn dendritische Zellen mit Vitamin D in Berührung kommen, ändern sie ihr Verhalten und werden gegenüber dem eigenen Körper duldsamer [1].

Die Wirkungen betreffen beide Arme des Immunsystems. Im Arm der angeborenen Abwehr regt Vitamin D die Bildung antimikrobieller Peptide an, stärkt damit die allgemeine Abwehr gegen Infektionen und beruhigt die Entzündung. Im Arm der erworbenen Abwehr verschiebt Vitamin D das Gleichgewicht der T-Lymphozyten von den entzündungsfördernden Untergruppen hin zu den regulatorischen, beruhigenden Untergruppen der Toleranz. Diese Neuordnung ist wesentlich für den Erhalt der Immuntoleranz (dass wir den eigenen Körper nicht angreifen) und ist der Grund, weshalb ein Mangel an Vitamin D häufig mit Autoimmunerkrankungen einhergeht [1].

Die Betazellen in den Pankreasinseln tragen Rezeptoren für Vitamin D. Sie können Vitamin D zudem selbst wirksam machen, indem sie es in Calcitriol umwandeln. Das so entstandene Calcitriol wirkt genau auf jene Betazelle, die es gebildet hat (autokrine Wirkung), mit günstigen Wirkungen auf die Bildung von Insulin und auf seine rasche Abgabe, wenn sie gebraucht wird. Ohne eine ausreichende Zufuhr an Vitamin D ist die durch den steigenden Blutzucker angeregte Insulinabgabe der Betazellen verringert. Die Antwort der Betazellen auf Blutzuckeranstiege wird langsamer und schließlich unzureichend [2].

Vitamin D schützt das Überleben der Betazellen. Zudem verringert Calcitriol den programmierten Zelltod (die Apoptose) der Betazellen. Dieser Tod tritt ein, wenn sich giftige Rückstände in der Maschinerie zur Insulinbildung ansammeln (Stress des endoplasmatischen Retikulums). Dadurch wird die schwer geschädigte Zelle beseitigt, um die noch unversehrten Zellen zu schützen; der Preis ist jedoch der Verlust von Betazellen, und Vitamin D begrenzt diesen Verlust. All diese Mechanismen erklären, warum ein länger bestehender Mangel an Vitamin D sowohl die Abgabefähigkeit als auch die Zahl der Betazellen verringert [3].

Der Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunerkrankung, bei der autoreaktive T-Lymphozyten die Betazellen der Bauchspeicheldrüse zerstören. Vitamin D greift unmittelbar in diesen Vorgang ein, indem es die Immunantwort neu ordnet. Calcitriol (wirksam gemachtes Vitamin D) hemmt die Entwicklung bestimmter autoreaktiver T-Lymphozyten und verringert die Bildung jener Stoffe, die diese für den Angriff auf die Betazellen nutzen. Zugleich fördert das wirksam gemachte Vitamin D die Entwicklung regulatorischer T-Lymphozyten, welche die Toleranz gegenüber den Betazellen erhalten [4].

In der Bauchspeicheldrüse zeigen sich diese Veränderungen in einer geringeren örtlichen Entzündung, mit einem Schutz der Betazellen vor dem Angriff der zytotoxischen T-Lymphozyten. Vitamin D verringert die Darstellung jener Strukturen auf der Oberfläche der Betazellen, die dem Immunsystem helfen, sie leichter zu erkennen. Menschen mit Autoantikörpern gegen GAD, gegen IA-2 oder gegen ZnT8 haben im Allgemeinen niedrigere Vitamin-D-Werte als jene ohne diese Autoantikörper. Wichtig ist jedoch zu sagen, dass die Einnahme von Vitamin D den Titer dieser Antikörper nicht senkt. Vitamin D wird als eigene vorbeugende Maßnahme gegen den Typ-1-Diabetes nicht empfohlen [5].

Der Rezeptor für Vitamin D (VDR) ist ein Eiweiß, das im Zellkern liegt. Um sich an seinen Rezeptor zu binden, muss Vitamin D zuerst zu ihm gelangen, also in den Zellkern eintreten. Nachdem der VDR eingeschaltet ist, fällt es ihm im Zellkern sehr leicht, die DNA zu erreichen und die Ablesung der Zielgene anzuregen [6].

Der VDR findet sich in über 30 Gewebearten, darunter die Zellen des Immunsystems, die Betazellen der Bauchspeicheldrüse, die Darmzellen, die Nierenzellen, die knochenbildenden Zellen, die Hornzellen der Haut und die Muskelzellen. So verstehen wir, warum Vitamin D so viele Wirkungen im Körper hat [6].

Höhere Vitamin-D-Werte in der Kindheit gehen mit einem geringeren Risiko für das Auftreten von Autoantikörpern gegen die Pankreasinseln einher. Möglicherweise gilt das jedoch nicht in allen Bevölkerungsgruppen [7].

Derzeit wird angenommen, dass zwischen dem Vitamin-D-Mangel und dem Risiko für eine Autoimmunität ein Zusammenhang besteht, doch die Belege reichen nicht aus, um eine Ursächlichkeit festzustellen [5]. Deshalb deuten wir das vorerst als bloßen Zusammenhang. Möglicherweise sind es jene Dinge, die den Vitamin-D-Spiegel verändern, die in Wahrheit das Risiko für einen Typ-1-Diabetes verändern. Einen angemessenen Vitamin-D-Status in der Kindheit zu erhalten, bleibt eine umsichtige Maßnahme [8].

Die Häufigkeit des Typ-1-Diabetes bei Kindern schwankt weltweit gewaltig, und eines der klarsten geografischen Muster ist das Nord-Süd-Gefälle. Die nordeuropäischen Länder (Finnland, Schweden, Norwegen) haben die höchsten Neuerkrankungsraten. Die Mittelmeerregionen (mit Ausnahme Sardiniens in Italien) und die Regionen am Äquator verzeichnen deutlich niedrigere Raten [9]. Diese Verteilung spiegelt teilweise die Bildung von Vitamin D in der Haut wider, die von der Berührung mit UV-Strahlung im Bereich 290–315 nm (UVB) abhängt. Die Menge an UVB, die die Haut erreicht, sinkt mit zunehmendem Einfallswinkel der Sonnenstrahlen stark. Jenseits von etwa 35° nördlicher oder südlicher Breite ist die Bildung in der Haut während der Wintermonate kaum vorhanden [9].

Zu dieser Begrenzung der Bildung in der Haut kommen die kürzere Zeit im Freien, die Kleidung, die die Haut bedeckt, und die Luftverschmutzung. All das kann das Risiko für einen Typ-1-Diabetes erhöhen, möglicherweise auch über die geringere Bildung von Vitamin D [9]. Menschen mit dunkler Haut bilden Vitamin D langsamer, was die Lage bei Zuwanderern aus Regionen am Äquator in nördliche Regionen verschärft. Die geografische Breite ist hier jedoch nicht die einzige Größe. Sardinien hat trotz seiner südlichen Lage eine Häufigkeit des Typ-1-Diabetes wie Finnland, wahrscheinlich wegen genetischer Besonderheiten im HLA-Bereich [10]. Die geografische Breite scheint eher ein bevölkerungsbezogener Marker des Vitamin-D-Status zu sein. Der Typ-1-Diabetes ist jedoch eine Erkrankung mit vielen Ursachen. Es braucht mehrere Dinge, damit sie auftritt.

Ja, das saisonale Muster gibt es. Die epidemiologischen Register der Nord- und der Südhalbkugel bestätigen beständig ein jahreszeitliches Muster der Diagnosestellung eines Typ-1-Diabetes. Die Zahl der neu diagnostizierten Fälle ist im Herbst und im Winter größer, mit einem Gipfel in den kalten Monaten, und im Sommer niedriger [11]. Dieses Muster ist bei älteren Kindern und bei Jugendlichen ausgeprägter als bei Kindern unter fünf Jahren. Auch die Vitamin-D-Werte im Blut erreichen im Allgemeinen am Ende des Winters und zu Beginn des Frühlings ein Minimum und am Ende des Sommers ein Maximum. Das Zusammenfallen des niedrigsten Vitamin-D-Werts mit dem Gipfel der Diagnosestellung wurde als jahreszeitliche Verringerung der schützenden Immunsteuerung gedeutet [9].

Dennoch ist dieser Zusammenhang sehr wohl möglicherweise nicht mehr als ein Zusammentreffen, denn Vitamin D ist nicht der einzige beteiligte jahreszeitliche Faktor. Auch Infektionen mit Enteroviren, besonders mit Coxsackie B, zeigen ein ähnliches jahreszeitliches Muster und sind ein möglicher Auslöser der Autoimmunität der Inseln [9]. Ein weiteres beobachtetes Geschehen ist die Wirkung der Geburtsjahreszeit. Im Frühling geborene Kinder scheinen ein leicht größeres Risiko zu haben, einen Typ-1-Diabetes zu entwickeln. Vorgeschlagene Erklärungen sind ein niedriger Vitamin-D-Status der Mutter im letzten Schwangerschaftsdrittel oder die Berührung mit Viren rund um die Geburt. Das heutige Modell erklärt die Jahreszeitlichkeit der Diagnosestellung über eine Summe von Einflüssen, darunter der Vitamin-D-Mangel, Viren und Schwankungen der Ernährung. All das wirkt auf dem Boden einer genetischen Anfälligkeit (vor allem HLA, humanes Leukozytenantigen), wie die Abbildung unten zeigt [11] [12].

Ja, ein Zusammenhang besteht. Die Entwicklung der Betazellen der Bauchspeicheldrüse und die Prägung des Immunsystems des Ungeborenen finden in der Gebärmutter statt. Daraus entstand die Annahme, der Vitamin-D-Status der Mutter könnte das Risiko des Kindes für einen Typ-1-Diabetes beeinflussen. Ein niedriger Vitamin-D-Spiegel der Mutter im dritten Schwangerschaftsdrittel geht mit einem erhöhten Risiko für das Kind einher. Der Zusammenhang zeigt sich jedoch vor allem bei einer genetischen Anfälligkeit im Bereich des Vitamin-D-Rezeptors [13] [14]. Eine schützende Wirkung der Vitamin-D-Einnahme durch die Mutter auf die Autoimmunität der Inseln beim künftigen Kind gibt es nicht [5].

Das vorgeschlagene entscheidende Zeitfenster sind das zweite und das dritte Schwangerschaftsdrittel, wenn sich der Thymus und die hormonbildenden Zellen der Bauchspeicheldrüse entwickeln und das Immunsystem des Neugeborenen eingestellt wird. Keine internationale Leitlinie empfiehlt die Einnahme von Vitamin D in der Schwangerschaft eigens zur Vorbeugung eines Typ-1-Diabetes beim Kind [5]. Einige Leitlinien schlagen in der Schwangerschaft höhere Mengen als die übliche Zufuhr von 600 I.E. am Tag vor — in der Regel bis zu 4000 I.E. am Tag, der oberen Sicherheitsgrenze — wegen anderer wichtiger Vorteile. Dazu gehören ein geringeres Risiko für Präeklampsie, für eine Frühgeburt, für ein niedriges Geburtsgewicht und für die Sterblichkeit des Neugeborenen. Die Menge wird jedoch gemeinsam mit der Ärztin oder dem Arzt festgelegt, die oder der die Schwangerschaft begleitet. Einen angemessenen Vitamin-D-Status in der Schwangerschaft zu erhalten (am besten über eine gesunde Lebensweise), ist eine gute Empfehlung, mit Nutzen sowohl für die Gesundheit der Mutter als auch für die des Ungeborenen.

Die Einnahme von Vitamin D in der Kindheit wurde mit einem etwas geringeren späteren Risiko für einen Typ-1-Diabetes in Verbindung gebracht. Der Zusammenhang ist jedoch klein und stammt aus Beobachtungsstudien geringer Güte. Es gibt keine randomisierten kontrollierten Untersuchungen mit ausreichender statistischer Aussagekraft zu diesem Thema. Sie müssten die Einnahme von Vitamin D in der Kindheit als schützenden Faktor für die Entwicklung eines Typ-1-Diabetes prüfen [5]. Beobachtungsstudien sind für zahlreiche Störgrößen anfällig (weitere Unterschiede zwischen den verglichenen Gruppen, die das Ergebnis allein erklären können).

Im Allgemeinen unterscheiden sich Familien, in denen Vitamin D in größeren Mengen gegeben wird, von jenen, die kleinere Mengen oder gar keine verwenden. Derzeit wird die Einnahme von Vitamin D zur Vorbeugung eines Typ-1-Diabetes nicht empfohlen. Die frühe Erkennung des Typ-1-Diabetes erfolgt über das Screening der Autoantikörper bei Menschen mit erhöhtem Risiko; die Untersuchung selbst verringert das Erkrankungsrisiko nicht, sondern zeigt die Erkrankung vor dem Auftreten der Beschwerden. Gegebenenfalls kann auch Teplizumab verwendet werden, um das Fortschreiten von Stadium 2 zu Stadium 3 zu verzögern (sehr kostspielig). Die regelhafte Einnahme von Vitamin D bei Säuglingen und Kindern wird wegen anderer belegter Vorteile empfohlen. Dazu gehören die Vorbeugung der Rachitis, ein normales Längenwachstum und weniger Atemwegsinfekte [15].

Muttermilch enthält sehr wenig Vitamin D, zu wenig für den Bedarf des Säuglings. Ausschließlich gestillte Säuglinge, die kein Vitamin-D-Präparat erhalten, sind gefährdet, einen (leichten) Vitamin-D-Mangel zu entwickeln. Das Risiko ist im Winter und in nördlichen Breiten größer. Alle gestillten oder teilweise gestillten Säuglinge müssen von den ersten Lebenstagen an 400 I.E. Vitamin D am Tag erhalten. Bei Frühgeborenen sind die Mengen höher (an das Gewicht angepasst) [15]. Mit Säuglingsnahrung ernährte Kinder brauchen keine zusätzliche Gabe, wenn sie etwa einen Liter angereicherte Nahrung am Tag trinken.

Trinken sie weniger, müssen auch sie 400 I.E. am Tag erhalten. Eine untersuchte Möglichkeit ist die Einnahme von etwa 6000 I.E. am Tag durch die stillende Mutter. Diese Menge hebt den Vitamin-D-Gehalt der Muttermilch auf Werte, die der unmittelbaren Gabe an den Säugling entsprechen, während die üblichen Mengen von 400–600 I.E. am Tag für die Mutter nicht ausreichen. Sie überschreitet jedoch die übliche Grenze von 4000 I.E. am Tag und wird deshalb nur auf ärztliche Anweisung und unter ärztlicher Aufsicht verwendet. Nach dem ersten Lebensjahr steigt die empfohlene Zufuhr auf 600 I.E. am Tag für Kinder zwischen 1 und 18 Jahren [15].

Ja, bei hohen Dosen. Eine Vergiftung durch Vitamin D ist selten und tritt bei dauerhaft gegebenen hohen Mengen auf. Sie zeigt sich hauptsächlich als zu viel Kalzium im Blut und im Urin, als Folge der zu großen Aufnahme von Kalzium im Darm. Die klassische Laborschwelle für eine Vergiftung ist ein Vitamin-D-Wert im Blut über 150 ng/mL (375 nmol/L). In der Regel wird er von einem sehr niedrigen Parathormonwert begleitet (unterdrücktes PTH). Das Kalzium im Blut erreicht Werte über 11 mg/dL (2,75 mmol/L) und geht mit zu viel Kalzium im Urin einher. Zu den Beschwerden einer Vitamin-D-Vergiftung gehören Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, häufiges Wasserlassen, starker Durst, Muskelschwäche und Verwirrtheit. In schweren Formen treten Nierensteine, eine Nephrokalzinose (verstreute Verkalkung in der Niere), ein akutes Nierenversagen, eine Bauchspeicheldrüsenentzündung, Herzrhythmusstörungen und Gefäßverkalkungen auf [16].

Die dauerhafte Einnahme von Vitamin D darf je nach Altersgruppe nicht überschreiten:

• 1000 I.E. am Tag — Säuglinge unter 6 Monaten;
• 1500 I.E. am Tag — zwischen 6 und 12 Monaten;
• 2500 I.E. am Tag — zwischen 1 und 3 Jahren;
• 3000 I.E. am Tag — zwischen 4 und 8 Jahren;
• 4000 I.E. am Tag — über 9 Jahre, auch in Schwangerschaft und Stillzeit.

Eine klinisch erkennbare Vergiftung verlangt in der Regel eine dauerhafte Zufuhr über 10 000 I.E. am Tag über mehrere Monate. Bei Säuglingen und Kindern entsteht eine Vergiftung fast immer durch Fehler bei der Dosierung. Die empfohlenen Mengen je Altersgruppe einzuhalten und die Verbindung mit einer übermäßigen Kalziumzufuhr zu meiden, verringert dieses Risiko deutlich [16].

Die Bildung von Vitamin D in der Haut wird ausschließlich von UV-Strahlung im Bereich 290–315 nm (UVB) ausgelöst. Nur etwa 1 % des von der Sonne kommenden UVB erreicht die Erdoberfläche. Wie viel davon die Haut erreicht, hängt vom Sonnenstand ab, also von der geografischen Breite, von der Jahreszeit und von der Tageszeit. Jenseits von 35° Breite ist die Bildung in der Haut im Winter gering oder fehlt ganz [9]. Auch der Hauttyp verändert die Wirksamkeit der Bildung von Vitamin D in der Haut. Menschen mit sehr heller Haut (Fitzpatrick-Typ I) bilden in 10–15 Minuten bedeutende Mengen Vitamin D. Gemeint ist die Berührung von Gesicht und Armen mit der Sommersonne. Menschen mit dunkler Haut (Typen V–VI) brauchen weit längere Zeiten.

Sonnenlicht wird nicht als wichtigste Strategie empfohlen, um den Vitamin-D-Spiegel zu heben, denn UVB ist der wichtigste ursächliche Faktor für Hautkrebs, auch für das Melanom. Bei Säuglingen unter sechs Monaten wird sogar empfohlen, die unmittelbare Sonne zu meiden. Ältere Kinder müssen schützende Kleidung, Hüte und Sonnencreme mit einem Lichtschutzfaktor von mindestens 15–30 verwenden. Künstliche Sonnenbänke sind zu meiden, denn sie sind als krebserregende Stoffe der Gruppe 1 eingestuft. Das Nord-Süd-Gefälle spricht für eine Rolle der UVB-Berührung bei der Häufigkeit des Typ-1-Diabetes. Dennoch bleibt die ärztliche Empfehlung, Vitamin D über Lebensmittel, gegebenenfalls angereicherte, und über Präparate zu gewinnen, nicht über langes Sonnenbaden [15].

Calcitriol ist die wirksame hormonelle Form des Vitamins D, und Alfacalcidol ist eine Vorstufe, die den begrenzenden Schritt in der Niere umgeht und in der Leber in Calcitriol umgewandelt wird. Beide wirken unmittelbar auf den Rezeptor für Vitamin D [6].

Calcitriol, das Menschen mit kurz zuvor festgestelltem Typ-1-Diabetes gegeben wurde, hat keine Wirkung auf den Erhalt der verbliebenen Betazellfunktion, auf das angeregte C-Peptid oder auf die Senkung des HbA1c. Calcitriol und Alfacalcidol werden aus diesem Grund weder zur Vorbeugung noch zur Stoffwechseleinstellung beim Typ-1-Diabetes empfohlen [17].

Die „Honeymoon-Phase“ oder Teilremission ist ein vorübergehender Abschnitt, der nach der Diagnose auftreten kann. In ihr erholt sich die Funktion der verbliebenen Betazellen teilweise, der Insulinbedarf sinkt mitunter bis auf null und die Blutzuckereinstellung wird beständig. Selbst eine kleine Menge eigener Insulinabgabe zu erhalten, ist klinisch von Bedeutung. Sie geht mit geringeren Blutzuckerschwankungen, weniger Unterzuckerungen und einem kleineren Risiko für langfristige Schäden der kleinen Gefäße einher. Vitamin D wurde als Ergänzung zur Verlängerung dieser Phase vorgeschlagen, wegen seines hervorragenden Sicherheitsprofils und der großen Verbreitung eines Mangels zum Zeitpunkt der Manifestation [18].

Leider gibt es keine schlüssigen Belege für einen Nutzen der Einnahme von Vitamin D mit dem Ziel, die Honeymoon-Phase zu verlängern. Keine heutige Leitlinie empfiehlt Vitamin D als übliches Vorgehen zur Verlängerung der Honeymoon-Phase [5]. Die heutige Forschung untersucht Verbindungen von Vitamin D mit anderen Wirkstoffen, in denen Vitamin D als immunsteuernde Ergänzung wirkt, ohne dass es derzeit praktische Schlüsse gäbe [4].